背景技術(shù)：

1、癌癥仍然是全球范圍內(nèi)的首要死亡原因。對于大多數(shù)實體瘤，在手術(shù)切除后化療是控制殘留癌細胞的關(guān)鍵治療選擇?；熓〉闹饕蛑皇悄[瘤對化療藥物的靶向性和攝取效率低下(vasir&labhasetwar?technology?in?cancer?research&treatment?4(4),363-374(2005))。腫瘤可及性差需要更高的劑量，而且由于化療藥物的特性，這會導致健康細胞的非特異性攝取和對健康細胞的毒性。靶向藥物遞送策略，即將治療藥物可逆地結(jié)合靶向配體，并選擇性地遞送至細胞進行治療，目前已應用于許多臨床化療藥物。這一策略有望最大限度地提高特定化療藥物的安全性和有效性，因為它們被選擇性地遞送到靶細胞中，避免了健康細胞的非特異性攝取和對健康細胞的相關(guān)毒性(srinivasarao&low,chem.rev.,117,12133-12164,(2017))，從而可導致更高的最大耐受劑量。

2、已知陽離子聚合物在溶液中能與帶負電荷的核酸形成超分子聚合物復合物(聚合物復合物)。例如，線性聚乙烯亞胺(lpei)在生理ph下質(zhì)子化，因此帶有凈正電荷。當lpei與在生理ph下帶有凈負電荷的核酸一起孵育時，lpei和核酸可以形成通過靜電相互作用結(jié)合在一起的聚合物復合物。這些超分子聚合物復合物可被體內(nèi)細胞攝取，并將核酸序列遞送至細胞內(nèi)。因此，包含陽離子聚合物和核酸的超分子聚合物復合物可用作治療載體。

3、盡管它們有前景，但在形成均質(zhì)且特征確定的陽離子聚合物方面仍存在技術(shù)挑戰(zhàn)。僅包含lpei的聚合物復合物容易聚集并與血清蛋白相互作用，這限制了它們作為核酸遞送劑的潛力。為了克服這些挑戰(zhàn)，可以將聚合lpei與聚乙二醇(peg)偶聯(lián)或共聚。peg片段可以幫助保護lpei免受周圍基質(zhì)的影響，并改善所得聚合物復合物的生物相容性和血液循環(huán)。

4、然而，peg與lpei的偶聯(lián)通常通過親電peg片段與lpei骨架片段內(nèi)嵌入的仲胺之間形成共價鍵來實現(xiàn)，從而形成支鏈異質(zhì)偶聯(lián)物，其peg片段的無規(guī)地插入，以平均peg插入密度來表征。在此類偶聯(lián)物中，一個以上peg片段與lpei片段正交鍵合，通常沒有位點特異性。lpei-peg偶聯(lián)物的這種無規(guī)合成和不精確表征使得難以建立偶聯(lián)物結(jié)構(gòu)與所得超分子聚合物復合物活性之間的清晰構(gòu)效關(guān)系(sar)。因此，需要具有明確化學結(jié)構(gòu)的均質(zhì)lpei-peg偶聯(lián)物。

5、egfr的過表達已在晚期黑色素瘤中觀察到，并且與病情進展和對維莫非尼(braf抑制劑)的耐藥性相關(guān)(kovacs,e.等,(2015).annu.rev.biochem.84,739–764；gross,a.等,(2014).target.oncol.10,77–84)。

6、超過90％的頭頸部腫瘤存在egfr過表達(kalyankrishna?s和grandis,jr..jclin?oncol2006；24:2666-72)。這種過表達與總體生存率降低相關(guān)(byeon?hk等,exp?molmed.2019年1月16；51(1):1-14)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供靶向偶聯(lián)物，其包含lpei和特定定義的離散分子量的peg片段，這些peg片段通過離散鍵連接，所述離散鍵通過特定的化學選擇性反應形成，而不是通過親電性peg片段與lpei骨架片段的多個親核物質(zhì)的無規(guī)且不受控制的鍵合形成。因此，本發(fā)明提供了具有特定化學結(jié)構(gòu)的更均質(zhì)的靶向偶聯(lián)物。這些離散且特定定義的組分和連接不僅確保了本發(fā)明偶聯(lián)物所有組分的比例一致且可預測(包括lpei與peg片段的比例一致且可預測)，而且還確保了偶聯(lián)物是特定線性的而不是無規(guī)分支的。因此，lpei片段以線性端對端的方式與單個特定定義的離散peg片段鍵合，該peg片段具有特定且離散的分子量，該peg片段進一步與靶向片段連接。lpei片段與特定定義的離散peg片段的化學選擇性鍵合可以使用任何能夠形成化學選擇性鍵的合適化學前體進行。在優(yōu)選實施方案中，lpei片段與特定定義的離散peg片段的化學選擇性鍵合是通過疊氮化物與炔烴或烯烴之間的[3+2]環(huán)加成反應進行的，該反應生成1,2,3-三唑或4,5-二氫-1h-[1,2,3]三唑。

2、對于本發(fā)明優(yōu)選的偶聯(lián)物，peg片段進一步選擇性地與靶向片段連接，以靶向特定細胞類型，從而靶向并促進本發(fā)明組合物、偶聯(lián)物和/或聚合物復合物在所述特定細胞類型中的攝取。因此，優(yōu)選實施方案包含一個以上靶向片段(通常且優(yōu)選一個靶向片段)，例如hegf、her2配體、dupa或葉酸等，其特異性地連接到lpei-peg二元偶聯(lián)物(diconjugate)上，形成lpei-peg-靶向片段三元偶聯(lián)物(triconjugate)，并且能夠靶向特定細胞類型(通常是癌細胞類型)上的相應受體(例如hegfr、her2、psma或葉酸)。對于本發(fā)明的聚合物復合物，此類三元偶聯(lián)物與聚陰離子(例如核酸)結(jié)合，因此優(yōu)選與rna結(jié)合，更優(yōu)選與dsrna(例如聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚(ic)))結(jié)合，或與mrna或pdna結(jié)合。聚陰離子(例如聚(ic))可作為細胞毒性和/或免疫刺激有效載荷遞送至細胞并被細胞攝取。

3、此外，令人驚奇且有利的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明得到的優(yōu)選偶聯(lián)物和聚合物復合物由于lpei片段與特定定義的離散peg片段之間的特定化學選擇性鍵合而具有顯著降低的異質(zhì)性，從而顯著減少了潛在生物活性偶聯(lián)物和聚合物復合物的數(shù)量。根據(jù)本發(fā)明得到的優(yōu)選偶聯(lián)物和聚合物復合物不僅能夠形成合適大小的聚合物復合物，而且還能保持甚至提高其整體生物活性，例如用于降低靶癌細胞存活率和誘導靶癌細胞死亡的效力和選擇性。此外，本發(fā)明的組合物和聚合物復合物(其包含編碼目標肽或蛋白質(zhì)的核酸，特別是包含編碼藥物活性肽或蛋白質(zhì)如細胞因子、干擾素或毒素的核酸)不僅選擇性地將編碼藥物活性肽或蛋白質(zhì)的藥物活性核酸遞送至靶細胞(特別是癌細胞)，而且所述遞送導致編碼的藥物活性蛋白質(zhì)的高表達和高效的蛋白質(zhì)翻譯以及分泌。

4、因此，一方面，本發(fā)明提供了一種包含偶聯(lián)物的組合物，其中，所述偶聯(lián)物包含：

5、包含α末端和ω末端的線性聚乙烯亞胺片段；

6、包含第一末端和第二末端的聚乙二醇片段，其中所述聚乙二醇片段包含離散數(shù)量m個-(o-ch2-ch2)-重復單元(優(yōu)選由離散數(shù)量m個-(o-ch2-ch2)-重復單元組成)，其中所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量；

7、其中所述聚乙烯亞胺片段的α末端為引發(fā)殘基；

8、其中所述聚乙烯亞胺片段的ω末端通過二價共價連接基團-z-x1-與聚乙二醇片段的第一末端連接，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是酰胺；

9、其中聚乙二醇片段的第二末端能夠與靶向片段結(jié)合，優(yōu)選地，聚乙二醇片段的第二末端通過二價共價連接部分x2與靶向片段連接，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合。

10、另一方面，本發(fā)明提供了一種包含偶聯(lián)物的組合物，其中所述偶聯(lián)物為式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。

11、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

12、式中

13、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

14、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量；

15、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

16、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

17、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

18、z為二價共價連接部分，其中z-x1-不是單鍵且z不是-nhc(o)-；

19、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合。

20、在另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

21、

22、式中：

23、為單鍵或雙鍵；

24、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

25、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量；

26、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

27、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

28、環(huán)a為可選地被一個以上ra1取代的5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

29、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基環(huán)、c5-c6雜芳基環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

30、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

31、x1為二價共價連接部分；

32、x2為二價共價連接部分；且

33、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

34、盡管為了簡單起見，式i中雙環(huán)的hn-n＝n片段在本文中通常使用一個單鍵和一個雙鍵來繪制，但本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本文所示的式i及其相關(guān)共軛結(jié)構(gòu)也可以如下所示繪制。式i的此類描述在本文中可互換使用：

35、

36、其中片段表示片段r1(nr2ch2ch2)n的兩種不同的位置異構(gòu)體連接方式，即其中波浪線為與環(huán)a的化學鍵連接。因此，本文繪制的式i包含兩種位置異構(gòu)體實施方案，即其中片段r1(nr2ch2ch2)n鍵合在上述結(jié)構(gòu)中的頂部氮原子上，或鍵合在上述結(jié)構(gòu)中的底部氮原子上，但不鍵合在中間氮原子上。本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，這同樣適用于本文中的其他式，包括式ia、式ib、式ic、式id、式ie、式ih、式ij、式ik等。

37、另一方面，本發(fā)明提供了式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

38、

39、式中：

40、為單鍵或雙鍵；

41、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

42、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量；

43、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

44、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

45、環(huán)a為可選地被一個以上ra1取代的5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

46、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基環(huán)、c5-c6雜芳基環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)可選地被一個以上ra2取代；

47、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

48、x1為二價共價連接部分；

49、x2為二價共價連接部分；且

50、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

51、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

52、

53、式中：

54、為單鍵或雙鍵；

55、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

56、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量；

57、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

58、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

59、環(huán)a為可選地被一個以上ra1取代的5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

60、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基環(huán)、c5-c6雜芳基環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)可選地被一個以上ra2取代；

61、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

62、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

63、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；

64、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

65、另一方面，本發(fā)明提供式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

66、

67、式中：

68、為單鍵或雙鍵；

69、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

70、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量；

71、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

72、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

73、環(huán)a為可選地被一個以上ra1取代的5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；

74、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基環(huán)、c5-c6雜芳基環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)可選地被一個以上ra2取代；

75、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

76、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

77、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

78、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合。

79、另一方面，本發(fā)明提供了一種合成包含式i所示偶聯(lián)物的組合物的方法，該方法包括使包含疊氮化物的lpei片段與包含烯烴或炔烴的peg片段在低于約5(優(yōu)選約4以下)的ph下反應。在一些優(yōu)選實施方案中，lpei片段在ω末端包含疊氮化物，而peg片段在第一末端包含烯烴或炔烴。

80、在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含本文所述組合物和聚陰離子的聚合物復合物，優(yōu)選地，所述聚陰離子為核酸，更優(yōu)選地，所述核酸為rna，并且更優(yōu)選地，所述聚陰離子是聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚(ic))。

81、在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含本文所述組合物和核酸的聚合物復合物。在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含本文所述組合物和核酸的聚合物復合物，其中所述核酸為rna。在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含本文所述組合物和聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚(ic))的聚合物復合物。

82、另一方面，本發(fā)明提供了一種聚合物復合物，其包含本文所述的三元偶聯(lián)物(優(yōu)選為式i*或式i的所述偶聯(lián)物)和聚陰離子(例如核酸，優(yōu)選為聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚(ic))。

83、一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含本文所述的三元偶聯(lián)物(優(yōu)選為式i*或式i的所述偶聯(lián)物)和/或聚合物復合物，以及其藥學上可接受的鹽。

84、一方面，本發(fā)明提供了一種本文所述的聚合物復合物，或一種包含本文所述的聚合物復合物的藥物組合物，其用于治療疾病或病癥，優(yōu)選為癌癥。

85、一方面，本發(fā)明提供了本文所述的聚合物復合物在制造用于治療疾病或病癥(例如癌癥)的藥物中的用途。

86、另一方面，本發(fā)明提供了一種治療有需要的受試者的疾病或病癥(例如癌癥)的方法，該方法包括向受試者施用有效量的本文所述的聚合物復合物。

87、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的包含偶聯(lián)物的組合物，其中，所述偶聯(lián)物包含：包含α末端和ω末端的線性聚乙烯亞胺(lpei)片段；包含第一末端和第二末端的聚乙二醇(peg)片段，優(yōu)選線性聚乙二醇(peg)片段；其中l(wèi)pei片段的ω末端通過共價連接部分與peg片段的第一末端連接；所述共價連接部分不是酰胺；優(yōu)選地，lpei片段的α末端與甲基或氫原子鍵合，更優(yōu)選地，lpei片段的α末端與氫原子鍵合；優(yōu)選地，peg片段的第二末端與靶向片段鍵合。

88、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的包含偶聯(lián)物的組合物，其中，所述偶聯(lián)物包含：包含α末端和ω末端的線性聚乙烯亞胺片段；包含第一末端和第二末端的聚乙二醇片段；所述聚乙烯亞胺片段的α末端為引發(fā)殘基；所述聚乙烯亞胺片段的ω末端通過共價連接部分與聚乙二醇片段的第一末端連接；所述共價連接部分不是單鍵且不是酰胺；優(yōu)選地，所述聚乙二醇片段的第二末端能夠發(fā)生反應，優(yōu)選地，所述第二末端能夠與靶向片段結(jié)合。

89、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的包含偶聯(lián)物的組合物，其中，所述偶聯(lián)物包含：

90、包含α末端和ω末端的線性聚乙烯亞胺片段；

91、包含第一末端和第二末端的聚乙二醇片段；

92、其中所述聚乙烯亞胺片段的α末端為引發(fā)殘基；

93、其中所述聚乙烯亞胺片段的ω末端通過共價連接基團-z-x1-與所述聚乙二醇片段的第一末端連接，其中-z-不是單鍵且-z-不是酰胺；其中-x1-為二價共價連接部分；

94、其中所述聚乙二醇片段的第二末端能夠與靶向片段結(jié)合，優(yōu)選所述聚乙二醇片段與靶向片段結(jié)合。在該方面的一個優(yōu)選實施方案中，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

95、在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的組合物，所述組合物包含式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

96、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

97、式中

98、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

99、m為1至200之間的任意整數(shù)，優(yōu)選m為1至100之間的任意整數(shù)；

100、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

101、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

102、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

103、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

104、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，進一步優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，并且

105、優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

106、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

107、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

108、式中

109、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

110、m為1至200之間的任意整數(shù)，優(yōu)選為1至100之間的任意整數(shù)；

111、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

112、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

113、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

114、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

115、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，進一步優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

116、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

117、

118、式中：

119、為單鍵或雙鍵；

120、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

121、m為1至200之間的任意整數(shù)；

122、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

123、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

124、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

125、x1為二價共價連接部分；

126、x2為二價共價連接部分；

127、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

128、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

129、

130、式中：

131、為單鍵或雙鍵；

132、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

133、m為1至200之間的任意整數(shù)；

134、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

135、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

136、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

137、x1為二價共價連接部分；

138、x2為二價共價連接部分；并且

139、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

140、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

141、

142、式中：

143、為單鍵或雙鍵

144、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

145、m為1至200之間的任意整數(shù)，優(yōu)選為1至100之間的任意整數(shù)；

146、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

147、r2獨立地為-h或有機殘基，其中-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

148、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；

149、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基環(huán)、c5-c6雜芳基環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)可選地被一個以上ra2取代；

150、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

151、x1為式(y1)p的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

152、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

153、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，且優(yōu)選所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

154、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

155、

156、??????????????????????

157、式中：

158、為單鍵或雙鍵；

159、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

160、m為1至200之間的任意整數(shù)，優(yōu)選為1至100之間的任意整數(shù)；

161、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

162、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

163、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；

164、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基環(huán)、c5-c6雜芳基環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)可選地被一個以上ra2取代；

165、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

166、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

167、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

168、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合。

169、在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的包含本文所述組合物和聚陰離子的聚合物復合物，優(yōu)選地，所述聚陰離子為核酸，更優(yōu)選地，所述核酸為rna，并且更優(yōu)選地，所述聚陰離子是聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚(ic))。

170、在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的包含本文所述組合物和核酸的聚合物復合物。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的包含本文所述組合物和核酸的聚合物復合物，其中，所述核酸為rna。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的包含本文所述組合物和聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚(ic))的聚合物復合物。

171、在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的聚合物復合物，其包含本文所述三元偶聯(lián)物(優(yōu)選式i*或式i的偶聯(lián)物)和聚陰離子(例如核酸，優(yōu)選聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚(ic)))。

172、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的藥物組合物，其包含三元偶聯(lián)物(優(yōu)選式i*或式i的偶聯(lián)物)和/或本文所述的聚合物復合物及其藥學上可接受的鹽。

173、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的本文所述的聚合物復合物，或包含本文所述的聚合物復合物的藥物組合物。

174、一方面，本發(fā)明提供了本文所述的聚合物復合物在制造用于治療頭頸癌的藥物中的用途。

175、另一方面，本發(fā)明提供了一種治療有需要的受試者的頭頸癌的方法，該方法包括向受試者施用有效量的本文所述的聚合物復合物。

176、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的組合物，其包含式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

177、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

178、式中

179、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

180、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

181、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

182、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

183、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

184、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

185、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，進一步優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，并且

186、優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

187、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

188、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

189、式中

190、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

191、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

192、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

193、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

194、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

195、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

196、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

197、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

198、

199、式中：

200、為單鍵或雙鍵；

201、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

202、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

203、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

204、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

205、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

206、x1為二價共價連接部分；

207、x2為二價共價連接部分；并且

208、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

209、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

210、

211、式中：

212、為單鍵或雙鍵；

213、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

214、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

215、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

216、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

217、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

218、x1為二價共價連接部分；

219、x2為二價共價連接部分；并且

220、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

221、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

222、

223、式中：

224、為單鍵或雙鍵；

225、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

226、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

227、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

228、r2獨立地為-h或有機殘基，其中-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

229、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；

230、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基環(huán)、c5-c6雜芳基環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)可選地被一個以上ra2取代；

231、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

232、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

233、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

234、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，且優(yōu)選所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

235、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

236、

237、式中：

238、為單鍵或雙鍵；

239、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

240、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

241、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

242、r2獨立地為-h或有機殘基，其中-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

243、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；

244、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基環(huán)、c5-c6雜芳基環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)可選地被一個以上ra2取代；

245、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

246、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

247、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

248、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合。

249、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的包含偶聯(lián)物的組合物，其中，所述偶聯(lián)物包含：包含α末端和ω末端的線性聚乙烯亞胺(lpei)片段；包含第一末端和第二末端的聚乙二醇(peg)片段，優(yōu)選線性聚乙二醇(peg)片段；其中l(wèi)pei片段的ω末端通過共價連接部分與peg片段的第一末端連接；所述共價連接部分不是酰胺；優(yōu)選地，lpei片段的α末端與甲基或氫原子鍵合，更優(yōu)選地，lpei片段的α末端與氫原子鍵合；優(yōu)選地，peg片段的第二末端與靶向片段鍵合。

250、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的包含偶聯(lián)物的組合物，其中，所述偶聯(lián)物包含：包含α末端和ω末端的線性聚乙烯亞胺片段；包含第一末端和第二末端的聚乙二醇片段；所述聚乙烯亞胺片段的α末端為引發(fā)殘基；所述聚乙烯亞胺片段的ω末端通過共價連接部分與所述聚乙二醇片段的第一末端連接；所述共價連接部分不是單鍵且不是酰胺；優(yōu)選地，所述聚乙二醇片段的第二末端能夠發(fā)生反應，優(yōu)選地，所述第二末端能夠與靶向片段結(jié)合。

251、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的包含偶聯(lián)物的組合物，其中，所述偶聯(lián)物包含：

252、包含α末端和ω末端的線性聚乙烯亞胺片段；

253、包含第一末端和第二末端的聚乙二醇片段；

254、其中所述聚乙烯亞胺片段的α末端為引發(fā)殘基；

255、其中所述聚乙烯亞胺片段的ω末端通過共價連接基團-z-x1-與所述聚乙二醇片段的第一末端連接，其中-z-不是單鍵且-z-不是酰胺；其中-x1-為二價共價連接部分；

256、其中所述聚乙二醇片段的第二末端能夠與靶向片段結(jié)合，優(yōu)選所述聚乙二醇片段與靶向片段結(jié)合。在該方面的一個優(yōu)選實施方案中，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

257、在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的組合物，所述組合物包含式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

258、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

259、式中

260、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

261、m為1至200之間的任意整數(shù)，優(yōu)選為1至100之間的任意整數(shù)；

262、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

263、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

264、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

265、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

266、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，進一步優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，并且

267、優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

268、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

269、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

270、式中

271、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

272、m為1至200之間的任意整數(shù)，優(yōu)選為1至100之間的任意整數(shù)；

273、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

274、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

275、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

276、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

277、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，進一步優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

278、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

279、

280、式中：

281、為單鍵或雙鍵；

282、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

283、m為1至200之間的任意整數(shù)；

284、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

285、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

286、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

287、x1為二價共價連接部分；

288、x2為二價共價連接部分；

289、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

290、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

291、

292、式中：

293、為單鍵或雙鍵；

294、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

295、m為1至200之間的任意整數(shù)；

296、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

297、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

298、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

299、x1為二價共價連接部分；

300、x2為二價共價連接部分；

301、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

302、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

303、

304、式中：

305、為單鍵或雙鍵；

306、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

307、m為1至200之間的任意整數(shù)，優(yōu)選為1至100之間的任意整數(shù)；

308、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

309、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

310、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；

311、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

312、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

313、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

314、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中，r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；

315、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，且優(yōu)選所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

316、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

317、

318、式中：

319、為單鍵或雙鍵；

320、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

321、m為1至200之間的任意整數(shù)，優(yōu)選為1至100之間的任意整數(shù)；

322、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

323、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

324、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；

325、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

326、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

327、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

328、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

329、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合。

330、在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的包含本文所述組合物和聚陰離子的聚合物復合物，優(yōu)選地，所述聚陰離子為核酸，更優(yōu)選地，所述核酸為rna，并且更優(yōu)選地，所述聚陰離子是聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚(ic))。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的包含本文所述組合物和核酸的聚合物復合物。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的包含本文所述組合物和核酸的聚合物復合物，其中所述核酸為rna。在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的包含本文所述組合物和聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚(ic))的聚合物復合物。

331、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的聚合物復合物，其包含本文所述的三元偶聯(lián)物(優(yōu)選為式i*或式i的所述偶聯(lián)物)和聚陰離子(例如核酸，優(yōu)選為聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚(ic)))。

332、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的藥物組合物，其包含本文所述的三元偶聯(lián)物(優(yōu)選為式i*或式i的所述偶聯(lián)物)和/或聚合物復合物及其藥學上可接受的鹽。

333、一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的本文所述的聚合物復合物，或包含本文所述的聚合物復合物的藥物組合物。

334、一方面，本發(fā)明提供了本文所述的聚合物復合物在制造用于治療黑色素瘤的藥物中的用途。

335、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療有需要的受試者的黑色素瘤的方法，該方法包括向受試者施用有效量的本文所述的聚合物復合物。

336、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

337、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

338、式中

339、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

340、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

341、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

342、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

343、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

344、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

345、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，進一步優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，并且

346、優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

347、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

348、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

349、式中

350、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

351、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

352、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

353、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

354、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

355、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

356、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，進一步優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

357、在另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

358、

359、式中：

360、為單鍵或雙鍵；

361、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

362、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

363、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

364、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

365、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

366、x1為二價共價連接部分；

367、x2為二價共價連接部分；

368、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

369、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

370、

371、式中：

372、為單鍵或雙鍵；

373、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

374、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

375、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

376、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

377、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

378、x1為二價共價連接部分；

379、x2為二價共價連接部分；

380、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

381、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

382、

383、式中：

384、為單鍵或雙鍵；

385、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

386、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

387、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

388、r2獨立地為-h或有機殘基，其中-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

389、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；

390、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

391、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

392、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

393、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中，r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

394、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，且優(yōu)選所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

395、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

396、

397、式中：

398、為單鍵或雙鍵；

399、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

400、m為重復單元的離散數(shù)量，m為2至100，優(yōu)選地，m為重復單元的離散數(shù)量，m為4至60；

401、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

402、r2獨立地為-h或有機殘基，其中-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

403、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任意位置被一個以上ra1取代；

404、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

405、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

406、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

407、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

408、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合。

409、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

410、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

411、式中

412、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

413、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

414、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

415、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

416、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

417、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

418、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，并且

419、優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

420、另一方面，本發(fā)明提供了式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

421、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

422、式中

423、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

424、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

425、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

426、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

427、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

428、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

429、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

430、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

431、

432、式中：

433、為單鍵或雙鍵；

434、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

435、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

436、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

437、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

438、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

439、x1為二價共價連接部分；

440、x2為二價共價連接部分；并且

441、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

442、另一方面，本發(fā)明提供了式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

443、

444、式中：

445、為單鍵或雙鍵；

446、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

447、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

448、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

449、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

450、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

451、x1為二價共價連接部分；

452、x2為二價共價連接部分；并且

453、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合。

454、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

455、

456、式中：

457、為單鍵或雙鍵；

458、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

459、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

460、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

461、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

462、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；

463、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

464、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

465、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

466、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

467、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合，且優(yōu)選所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

468、另一方面，本發(fā)明提供了式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

469、

470、式中：

471、為單鍵或雙鍵；

472、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

473、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

474、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

475、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

476、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；

477、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

478、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

479、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

480、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

481、l為靶向片段，優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞結(jié)合。

482、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

483、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

484、式中

485、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

486、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

487、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

488、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

489、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

490、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

491、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr，并且

492、優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

493、另一方面，本發(fā)明提供了式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

494、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

495、式中

496、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

497、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

498、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

499、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

500、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

501、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；并且

502、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr。

503、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

504、

505、式中：

506、為單鍵或雙鍵；

507、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

508、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

509、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

510、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

511、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

512、x1為二價共價連接部分；

513、x2為二價共價連接部分；并且

514、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr。

515、另一方面，本發(fā)明提供了式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

516、

517、式中：

518、為單鍵或雙鍵；

519、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

520、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

521、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

522、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

523、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

524、x1為二價共價連接部分；

525、x2為二價共價連接部分；并且

526、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體是egfr。

527、在另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

528、

529、式中：

530、為單鍵或雙鍵；

531、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

532、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

533、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

534、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

535、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；

536、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

537、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

538、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

539、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

540、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

541、另一方面，本發(fā)明提供了式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

542、

543、式中：

544、為單鍵或雙鍵；

545、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

546、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

547、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

548、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

549、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；

550、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

551、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

552、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

553、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

554、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr。

555、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

556、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

557、式中

558、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

559、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

560、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

561、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

562、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

563、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

564、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)，且

565、優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

566、另一方面，本發(fā)明提供了式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

567、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

568、式中

569、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

570、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

571、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

572、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

573、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

574、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；并且

575、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

576、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

577、

578、式中：

579、為單鍵或雙鍵；

580、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

581、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

582、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

583、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

584、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

585、x1為二價共價連接部分；

586、x2為二價共價連接部分；并且

587、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

588、另一方面，本發(fā)明提供了式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

589、

590、式中：

591、為單鍵或雙鍵；

592、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

593、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

594、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

595、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

596、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

597、x1為二價共價連接部分；

598、x2為二價共價連接部分；并且

599、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

600、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

601、

602、式中：

603、為單鍵或雙鍵；

604、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

605、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

606、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

607、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

608、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；

609、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

610、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

611、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

612、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

613、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

614、另一方面，本發(fā)明提供了式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

615、

616、式中：

617、為單鍵或雙鍵；

618、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

619、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

620、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

621、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

622、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；

623、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

624、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

625、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

626、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

627、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

628、在另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

629、

630、式中：

631、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

632、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

633、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

634、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

635、x1為二價共價連接部分；

636、x2為二價共價連接部分；

637、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

638、另一方面，本發(fā)明提供了式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

639、

640、式中：

641、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

642、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

643、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

644、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

645、x1為二價共價連接部分；

646、x2為二價共價連接部分；

647、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

648、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

649、

650、式中：

651、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

652、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

653、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

654、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

655、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

656、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

657、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；

658、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

659、另一方面，本發(fā)明提供了式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

660、

661、式中：

662、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

663、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

664、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

665、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

666、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

667、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

668、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

669、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

670、另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

671、

672、式中：

673、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

674、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

675、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

676、x1為二價共價連接部分；

677、x2為二價共價連接部分；并且

678、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

679、在另一方面，本發(fā)明提供了式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

680、

681、式中：

682、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

683、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，并且更優(yōu)選為36；

684、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

685、x1為二價共價連接部分；

686、x2為二價共價連接部分；并且

687、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

688、在另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

689、

690、

691、式中：

692、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

693、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

694、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

695、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

696、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中，r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

697、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

698、另一方面，本發(fā)明提供式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

699、

700、式中：

701、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

702、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

703、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

704、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

705、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中，r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

706、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

707、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的組合物，其包含式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

708、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

709、式中

710、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

711、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

712、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

713、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

714、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

715、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

716、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體是egfr，并且

717、優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

718、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

719、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

720、式中

721、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

722、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

723、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

724、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

725、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

726、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；并且

727、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體是egfr。

728、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

729、

730、式中：

731、為單鍵或雙鍵；

732、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

733、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

734、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

735、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

736、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

737、x1為二價共價連接部分；

738、x2為二價共價連接部分；并且

739、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr。

740、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

741、

742、式中：

743、為單鍵或雙鍵；

744、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

745、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

746、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

747、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

748、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

749、x1為二價共價連接部分；

750、x2為二價共價連接部分；并且

751、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr。

752、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

753、

754、式中：

755、為單鍵或雙鍵；

756、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

757、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

758、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

759、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

760、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；

761、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

762、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

763、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；且其中r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

764、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

765、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

766、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

767、

768、式中：

769、為單鍵或雙鍵；

770、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

771、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

772、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

773、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

774、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；

775、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

776、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

777、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

778、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

779、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr。

780、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的組合物，其包含式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

781、

782、式中：

783、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

784、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

785、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

786、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

787、x1為二價共價連接部分；

788、x2為二價共價連接部分；并且

789、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

790、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

791、

792、式中：

793、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

794、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

795、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

796、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

797、x1為二價共價連接部分；

798、x2為二價共價連接部分；并且

799、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

800、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的組合物，其包含式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

801、

802、式中：

803、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

804、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

805、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

806、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

807、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

808、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

809、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中，r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

810、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

811、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

812、

813、式中：

814、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

815、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

816、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

817、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

818、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

819、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

820、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中，r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

821、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

822、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療頭頸癌的組合物，其包含式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

823、

824、式中：

825、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

826、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，并且更優(yōu)選為36；

827、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

828、x1為二價共價連接部分；

829、x2為二價共價連接部分；并且

830、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

831、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

832、

833、式中：

834、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

835、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，并且更優(yōu)選為36；

836、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

837、x1為二價共價連接部分；

838、x2為二價共價連接部分；并且

839、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

840、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的組合物，其包含式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

841、

842、

843、式中：

844、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

845、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

846、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

847、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

848、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

849、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

850、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療頭頸癌的式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

851、

852、式中：

853、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

854、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

855、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

856、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

857、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中，r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

858、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

859、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

860、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

861、式中

862、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

863、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

864、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

865、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

866、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

867、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；

868、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體是egfr，并且

869、優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

870、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式i*的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

871、r1-(nr2-ch2-ch2)n-z-x1-(o-ch2-ch2)m-x2-l(式i*)；

872、式中

873、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

874、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

875、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

876、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

877、x1和x2獨立地為二價共價連接部分；

878、z為二價共價連接部分，其中-z-x1-不是單鍵且-z-不是-nhc(o)-；并且

879、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr。

880、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

881、

882、式中：

883、為單鍵或雙鍵；

884、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

885、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

886、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

887、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

888、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

889、x1為二價共價連接部分；

890、x2為二價共價連接部分；并且

891、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr。

892、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

893、

894、式中：

895、為單鍵或雙鍵；

896、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

897、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述--(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

898、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

899、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-中至少80％、優(yōu)選至少90％的所述r2為h；

900、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

901、x1為二價共價連接部分；

902、x2為二價共價連接部分；并且

903、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr。

904、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

905、

906、式中：

907、為單鍵或雙鍵；

908、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

909、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

910、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

911、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

912、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；

913、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

914、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

915、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

916、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

917、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

918、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式i的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

919、

920、式中：

921、為單鍵或雙鍵；

922、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

923、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

924、r1為引發(fā)殘基，r1優(yōu)選為-h或-ch3；

925、r2獨立地為-h或有機殘基，所述-(nr2-ch2-ch2)n-部分中至少80％、優(yōu)選90％的所述r2為h；

926、環(huán)a為5至10元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，可選地在任何位置被一個以上ra1取代；

927、ra1獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；

928、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

929、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

930、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

931、l為靶向片段，所述靶向片段能夠與表皮生長因子受體(egfr)結(jié)合；優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與表達egfr的細胞結(jié)合；更優(yōu)選地，所述靶向片段能夠與細胞表面受體結(jié)合，所述細胞表面受體為egfr。

932、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

933、

934、式中：

935、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

936、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

937、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

938、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

939、x1為二價共價連接部分；

940、x2為二價共價連接部分；并且

941、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

942、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

943、

944、式中：

945、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

946、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

947、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

948、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基、c5-c6雜芳基或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基可選地被一個以上ra2取代；ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

949、x1為二價共價連接部分；

950、x2為二價共價連接部分；并且

951、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

952、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

953、

954、式中：

955、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

956、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

957、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

958、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基環(huán)、c5-c6雜芳基環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)可選地被一個以上ra2取代；

959、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

960、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

961、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

962、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

963、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式ia的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

964、

965、式中：

966、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

967、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

968、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

969、ra1獨立地選自一個以上c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代基或鹵素；或者兩個ra1與它們所連接的原子一起可以結(jié)合形成一個以上稠合的c6-c10芳基環(huán)、c5-c6雜芳基環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，其中每個稠合的芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán)可選地被一個以上ra2取代；

970、ra2獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素-so3h或-oso3h；

971、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p為1至20之間的整數(shù)，且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

972、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

973、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

974、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

975、

976、式中：

977、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

978、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，并且更優(yōu)選為36；

979、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

980、x1為二價共價連接部分；

981、x2為二價共價連接部分；并且

982、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

983、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

984、

985、式中：

986、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

987、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，并且更優(yōu)選為36；

988、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

989、x1為二價共價連接部分；

990、x2為二價共價連接部分；并且

991、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

992、在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的組合物，其包含式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

993、

994、

995、式中：

996、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

997、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

998、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

999、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

1000、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中，r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

1001、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)，優(yōu)選地，所述組合物由所述偶聯(lián)物組成。

1002、另一方面，本發(fā)明提供了用于治療黑色素瘤的式ia-3或ia-4的偶聯(lián)物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體：

1003、

1004、式中：

1005、n為1至1500之間的任意整數(shù)；

1006、m為-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為25至100、優(yōu)選25至60之間的任意離散數(shù)量，進一步優(yōu)選地，所述-(o-ch2-ch2)-重復單元的離散數(shù)量m為36；

1007、r1為引發(fā)殘基，優(yōu)選r1為-h或-ch3；

1008、x1為式-(y1)p-的連接部分，其中p是1至20之間的整數(shù)，并且y1每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr11r12-、-c(o)-、-o-、-s-、-nr13-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基或雜芳基可選地被一個以上r13取代，并且每個二價雜環(huán)可選地被一個以上r14取代；其中r11、r12和r13每次出現(xiàn)時獨立地為h或c1-c6烷基；并且r14每次出現(xiàn)時獨立地為h、c1-c6烷基或氧代基；

1009、x2為式-(y2)q-的連接部分，其中q是1至50之間的整數(shù)，并且y2每次出現(xiàn)時獨立地選自化學鍵、-cr21r22-、nr23-、-o-、-s-、-c(o)-、氨基酸殘基、二價苯基部分、二價雜環(huán)部分和二價雜芳基部分，其中每個二價苯基和二價雜芳基可選地被一個以上r23取代，并且每個二價雜環(huán)部分可選地被一個以上r24取代；其中r21、r22和r23每次出現(xiàn)時各自獨立地為-h、-co2h或c1-c6烷基，其中每個c1-c6烷基可選地被一個以上-oh、氧代基、c6-c10芳基或5至8元雜芳基取代；其中r24每次出現(xiàn)時獨立地為-h、-co2h、c1-c6烷基或氧代基；并且

1010、l為靶向片段，所述靶向片段為表皮生長因子(egf)，優(yōu)選地，所述靶向片段為人egf(hegf)。

1011、本文所述的線性、非無規(guī)lpei-peg二元偶聯(lián)物以及包含該三元偶聯(lián)物的本發(fā)明組合物和聚合物復合物，不僅確保了lpei與peg片段的一致且可預測的比例，而且通常優(yōu)選地進一步確保了lpei片段與peg片段的結(jié)構(gòu)明確的線性偶聯(lián)物。因此，與目前使用上述無規(guī)、不受控制的合成策略制備的支鏈lpei-peg二元偶聯(lián)物相比，本文所述的線性、非無規(guī)lpei-peg二元偶聯(lián)物以及包含該三元偶聯(lián)物的本發(fā)明組合物和聚合物復合物具有更高的批次間一致性、易于制造且更可預測的sar。

1012、此外，有利且令人驚訝的是，當本文所述的本發(fā)明線性、非無規(guī)偶聯(lián)物與聚陰離子和核酸(例如聚(ic))結(jié)合形成聚合物復合物并施用于細胞時，該聚合物復合物不僅令人驚訝地保持了其抗腫瘤活性，甚至與使用無規(guī)支鏈偶聯(lián)物制成的聚合物復合物相比還提高了其抗腫瘤活性。因此，盡管所用偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)可變性和數(shù)量顯著減少，從而顯著減少了可能的(生物)活性(包括靶向并將其靶向片段呈遞至靶細胞表面以及隨后的攝取)的結(jié)構(gòu)可變性和數(shù)量，但本文所述的線性lpei-l-peg:核酸聚合物復合物的功效并未損失。相比之下，本發(fā)明的偶聯(lián)物和組合物甚至能夠提高其整體生物活性。

1013、在閱讀本發(fā)明的
技術(shù)實現(xiàn)要素：
后，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚本技術(shù)的附加特征和優(yōu)點，并且隨著本文繼續(xù)描述，本發(fā)明的其他方面和實施方案將變得顯而易見。