本發(fā)明涉及化合物及它們在治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛中的用途。本發(fā)明還涉及化合物及它們在治療與創(chuàng)傷后周圍神經(jīng)病變(ptpn)相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、與帶狀皰疹后神經(jīng)痛(phn)相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、偏頭痛疼痛和角膜神經(jīng)病理性疼痛中的用途。

背景技術(shù)：

1、根據(jù)最近的研究，與中樞敏化相關(guān)的疼痛相對較常見，每5名因任何原因而患有慢性疼痛的患者中就有1名患者會出現(xiàn)這種疼痛。事實上，在成年患者群中有約20％的患者報告存在與中樞敏化相關(guān)的廣泛性全身疼痛。

2、當受試者的神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)處于高度活躍狀態(tài)，導致觸發(fā)動作電位的閾值降低時，就會出現(xiàn)與中樞敏化相關(guān)的疼痛。因此，在這種情況下，即使周圍神經(jīng)系統(tǒng)提供的輸入有限，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也會作出反應(yīng)，就好像一直有周圍輸入一樣(即，中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮)。這種超敏反應(yīng)狀態(tài)被稱為“wind-up”，表現(xiàn)為對無害刺激起反應(yīng)而產(chǎn)生痛覺(異常性疼痛)以及對疼痛刺激的過度夸張的反應(yīng)(痛覺過敏)。由于中樞敏化是由cns中神經(jīng)元特性(即，中樞神經(jīng)元可塑性)的變化引起的，故疼痛的感知不再與特定周圍刺激(有害或其它刺激)的存在、強度或持續(xù)時間關(guān)聯(lián)。因此，中樞敏化與疼痛的產(chǎn)生和維持有關(guān)，其中疼痛信號傳導是在中樞產(chǎn)生的(即，由中樞疼痛信號傳導神經(jīng)元的超敏引起)，甚至在沒有周圍刺激的情況下也是如此。

3、在與中樞敏化相關(guān)的疼痛的發(fā)生和維持過程中發(fā)生的中樞神經(jīng)元的動態(tài)變化(即，可塑性)被認為是導致許多臨床疼痛綜合征的主要原因。與中樞敏化相關(guān)的疼痛，有時也稱為中樞性疼痛(centralised?pain)或中樞神經(jīng)痛(central?pain)，受到遺傳和環(huán)境的雙重影響，促使患者易感，并且出現(xiàn)在患有例如纖維肌痛、慢性疼痛綜合征以及如中風或脊髓損傷等神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患者中。盡管疼痛可能感覺是源自周圍，但疼痛的產(chǎn)生是在中樞作用部位發(fā)生，導致異常性疼痛和痛覺過敏的癥狀。

4、中樞敏化可能是與神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛的一個組成部分。神經(jīng)病變是神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或異常，僅在美國就有超過2000萬人受此困擾。事實上，根據(jù)最近的研究，據(jù)觀察大約每10名成年人中就有1人受到神經(jīng)病理性疼痛的影響，而且治療這種疼痛的經(jīng)濟負擔正在不斷增加。

5、神經(jīng)病變與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展有關(guān)。神經(jīng)病理性疼痛可能是由周圍神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損引起。周圍神經(jīng)病理性疼痛是由神經(jīng)結(jié)構(gòu)受損，例如周圍神經(jīng)末梢或傷害感受器受損引起的，變得對刺激極為敏感并且可以在沒有刺激的情況下產(chǎn)生脈沖。造成損傷的原因有很多，例如創(chuàng)傷性損傷(如神經(jīng)壓迫、脊髓損傷和術(shù)后神經(jīng)損傷)、化療治療、糖尿病等疾病，以及晚期癌癥、病毒(例如帶狀皰疹或hiv)。

6、周圍神經(jīng)的病變可能導致病理狀態(tài)，其特征是出現(xiàn)持續(xù)的自發(fā)性疼痛，這通常與痛覺過敏(對有害刺激的反應(yīng)增強)和異常性疼痛(由非疼痛刺激引起的疼痛)有關(guān)。痛覺過敏和異常性疼痛與中樞敏化有關(guān)，在中樞敏化情況下，cns的傷害感受神經(jīng)元由于持續(xù)輸入或周圍損傷引發(fā)的刺激閾值降低而表現(xiàn)出增加的興奮性。如本文所述，中樞敏化牽涉到與周圍神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持。

7、從癥狀角度來看，與中樞敏化相關(guān)的疼痛可能引起銳痛、隱痛、灼痛或冷痛感、感覺異常、本體感覺喪失、麻木，或甚至是疼痛感覺喪失。同樣，周圍神經(jīng)病變也可能引起銳痛、隱痛、灼痛或冷痛感、感覺異常、本體感覺喪失、麻木，或甚至是疼痛感覺喪失。

8、目前，全世界都需要額外的疼痛療法，而且與中樞敏化相關(guān)的疼痛已發(fā)展成為廣大民眾的主要健康問題。從治療角度來看，與中樞敏化相關(guān)的疼痛通常對神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、抗癲癇藥或抗抑郁藥有反應(yīng)，而對非甾體抗炎藥(nsaid)沒有反應(yīng)。推薦的療法包括三環(huán)類抗抑郁藥(tca)，例如阿米替林(amitriptyline)；血清素和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(snri)，例如度洛西汀(duloxetine)或文拉法辛(venlafaxine)；以及抗驚厥藥，例如普瑞巴林(pregabalin)和加巴噴丁(gabapentin)。

9、神經(jīng)病理性疼痛也已發(fā)展成為廣大民眾的主要健康問題。神經(jīng)病理性疼痛的治療通常嘗試使用所謂的非常規(guī)鎮(zhèn)痛劑，例如度洛西汀和阿米替林等抗抑郁藥，或加巴噴丁或普瑞巴林等抗癲癇藥。此外，包括利多卡因(lidocaine)在內(nèi)的局部麻醉劑也已被用于治療和管理神經(jīng)病理性疼痛。

10、盡管有相反的證據(jù)，但nsaid仍被廣泛用于管理神經(jīng)病理性疼痛。然而，經(jīng)證實，nsaid對于治療與中樞敏化有關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛無效。事實上，根據(jù)有關(guān)近期臨床試驗的評述，沒有跡象表明nsaid可以明顯減少神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛(moore等人,(2015)cochrane?database?of?systematic?reviews?10:1-25)，也沒有臨床結(jié)果顯示nsaid與安慰劑之間存在統(tǒng)計學上顯著的差異。cochrane圖書館得出的結(jié)論是，不推薦使用nsaid來治療神經(jīng)病理性疼痛。因此，典型nsaid的抗炎活性無法產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，尤其是當疼痛是經(jīng)由中樞敏化產(chǎn)生或與周圍神經(jīng)病變相關(guān)時。

11、因此，迫切需要治療疼痛相關(guān)中樞敏化的化合物。此外，還亟需能夠治療和/或預防與周圍神經(jīng)病變(例如ptpn和phn)相關(guān)的疼痛以及偏頭痛疼痛的化合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本案發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，磷酸舒林酸(phosphosulindac，ps)可有效治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛。事實上，由產(chǎn)生中樞敏化的多種不同動物模型得到的數(shù)據(jù)證實，ps能夠治療異常性疼痛，而異常性疼痛是中樞敏化的一種表現(xiàn)，而中樞敏化是由響應(yīng)于通常無害的刺激而放大位于中樞的神經(jīng)元中的信號產(chǎn)生。在多種不同模型中進行異常性疼痛治療的觀察結(jié)果，以及ps能夠通過沿周圍神經(jīng)元遞送至cns而到達關(guān)鍵作用部位的觀察結(jié)果，支持了ps直接作用于與中樞敏化有關(guān)的神經(jīng)元信號傳導的作用。因此，本文的觀察結(jié)果組合表明，ps作為一種具有中樞作用的鎮(zhèn)痛劑，在治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛(即，在中樞作用部位中產(chǎn)生并表現(xiàn)為例如異常性疼痛)方面具有廣泛的適用性。

2、ps是一種具有抗炎活性的非甾體化合物。然而，與母體化合物(nsaid舒林酸)不同，ps不抑制cox-1和cox-2或前列腺素的合成，因此不是典型的nsaid。此前已證明，ps通過抑制nf-κb的活化和mapk信號傳導分支的變化而具有抗癌和抗炎特性，并且在炎癥小鼠模型中通過抑制關(guān)鍵促炎性信號傳導通路而在治療類風濕性關(guān)節(jié)炎方面具有活性(mackenzie等人(2010)gastroenterology?139(4):1320–32；和mattheolabakis等人(2013)pharm?res?30(6):1471–82)。wo?2019/067919表明ps在急性干眼癥(ded)模型中具有抗炎活性，并且表明ps在急性模型中降低角膜敏感性。有關(guān)不產(chǎn)生持續(xù)性疼痛的急性刺激敏感性降低的觀察結(jié)果并不能證實它在治療中樞敏化相關(guān)疼痛(即，在中樞作用部位產(chǎn)生的疼痛)方面的功效。此外，在這種急性模型中，ps的作用會立即被觀察到，表明這種非典型nsaid的局部作用類似于在同一模型中觀察到的典型nsaid(例如酮洛酸(ketorolac))的活性。另外，這種周圍活性并不能證明ps在治療中樞作用部位處產(chǎn)生的疼痛方面的功效。事實上，本領(lǐng)域的臨床指導建議避免使用nsaid治療通常與中樞敏化有關(guān)的所有類型的神經(jīng)病理性疼痛，并且已證明酮洛酸在這種疼痛模型中的鎮(zhèn)痛活性有限。此外，在ded模型中發(fā)現(xiàn)ps可以恢復被抑制的眼部敏感性，表明ps的作用是增加而不是減少傷害性感受。因此，這些觀察結(jié)果未能表明ps在治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛中的作用，并且本文的觀察結(jié)果證明，ps在減少中樞作用部位處產(chǎn)生的疼痛方面具有前所未有的活性。

3、本案發(fā)明人考慮了ps在特定動物模型中的活性，在這些動物模型中，已經(jīng)建立表現(xiàn)為異常性疼痛的中樞敏化，并展示出令人驚訝的治療功效，相當于直接作用神經(jīng)阻斷麻醉劑，這些麻醉劑能夠減少與中樞敏化相關(guān)的疼痛。特定動物模型在治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛的療法的開發(fā)過程中非常重要。事實上，考慮到這種疼痛的發(fā)病機制，涉及位于中樞的神經(jīng)元敏感性的改變，有關(guān)特定化合物(例如在急性疼痛模型中)的功效的觀察結(jié)果不能表明該化合物在治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛方面的效用。因此，化合物在治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛方面的功效是通過以下觀察結(jié)果來證明的，所述觀察結(jié)果表明化合物能夠在已經(jīng)建立慢性疼痛的模型系統(tǒng)中逆轉(zhuǎn)中樞敏化的表現(xiàn)(例如異常性疼痛)。因此，在進行進一步臨床開發(fā)之前，早期測試中使用的動物模型至關(guān)重要。基于通過中樞神經(jīng)元敏化產(chǎn)生疼痛(例如異常性疼痛)的特定動物模型，本文的觀察結(jié)果證明了ps在治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛方面具有前所未有的功效。

4、因此，在第一方面，本發(fā)明提供了一種治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的ps，由此治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛。在一些實施方案中，所述與中樞敏化相關(guān)的疼痛不是由化療誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變(cipn)或糖尿病性周圍神經(jīng)病變(dpn)引起的與中樞敏化相關(guān)的疼痛。

5、在一些實施方案中，所述ps是ps的亞砜形式。因此，ps可具有式i(ps-i)：

6、

7、在其它實施方案中，ps是ps的硫化物形式。因此，所述ps可具有式ii(ps-ii)：

8、

9、本文中，提到的“磷酸舒林酸”或“ps”涵蓋ps-i和ps-ii兩者。優(yōu)選這種化合物的亞砜形式。式i和ii的化合物在美國專利8,236,820中有描述，該專利特此以引用的方式整體并入本文。

10、如上所述，所述與中樞敏化相關(guān)的疼痛是由位于中樞的神經(jīng)元的過度活性而產(chǎn)生的，這些神經(jīng)元表現(xiàn)出降低的刺激閾值，并且即使在沒有周圍刺激的情況下也會去極化。事實上，疼痛的感知不再與特定周圍刺激(有害刺激或其它刺激)的存在、強度或持續(xù)時間關(guān)聯(lián)。因此，出現(xiàn)與中樞敏化相關(guān)的疼痛的受試者可能會經(jīng)歷由非疼痛刺激引起的疼痛(異常性疼痛)或響應(yīng)于有害刺激而經(jīng)歷加劇的疼痛(痛覺過敏)。根據(jù)本文的觀察結(jié)果，ps可能具有直接的鎮(zhèn)痛作用，例如通過減少涉及疼痛感覺的神經(jīng)元信號傳導。因此，ps可減少中樞發(fā)生的疼痛信號傳導。ps可減少背根神經(jīng)節(jié)中發(fā)生的疼痛信號傳導。ps可減少脊髓背角中發(fā)生的疼痛信號傳導。鑒于ps已被證實能沿周圍神經(jīng)元向脊髓上行，故ps可減少cns中發(fā)生的疼痛信號傳導。在一些實施方案中，所述與中樞敏化相關(guān)的疼痛是異常性疼痛。異常性疼痛可能是對機械和/或熱刺激的反應(yīng)。此外，在一些實施方案中，所述與中樞敏化相關(guān)的疼痛是痛覺過敏。

11、在一些實施方案中，所述與中樞敏化相關(guān)的疼痛是與創(chuàng)傷后周圍神經(jīng)病變相關(guān)的疼痛。在一些實施方案中，所述與中樞敏化相關(guān)的疼痛是與帶狀皰疹后神經(jīng)痛相關(guān)的疼痛。在一些實施方案中，所述與中樞敏化相關(guān)的疼痛是偏頭痛疼痛(或其它頭痛癥的疼痛)。在一些實施方案中，所述與中樞敏化相關(guān)的疼痛是角膜神經(jīng)病理性疼痛。

12、此外，體內(nèi)證據(jù)表明，ps在治療與ptpn相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、偏頭痛疼痛、與phn相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛和角膜神經(jīng)病理性疼痛方面有功效。在特定動物模型中進行的進一步實驗證實了這些初步觀察結(jié)果。

13、因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種治療和/或預防與創(chuàng)傷后周圍神經(jīng)病變(ptpn)相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的ps，由此治療和/或預防與ptpn相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛。

14、在另一方面，本發(fā)明提供一種治療和/或預防與帶狀皰疹后神經(jīng)痛(phn)相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的ps，由此治療和/或預防與phn相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛。

15、在另一方面，本發(fā)明提供一種治療和/或預防偏頭痛疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的ps，由此治療和/或預防偏頭痛疼痛。

16、在又一方面，本發(fā)明提供一種治療和/或預防疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的ps，由此治療和/或預防疼痛。

17、ps可以被配制成用于本發(fā)明中的藥物組合物。在一些實施方案中，藥物組合物包含ps和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。對于局部施用，ps特別優(yōu)選呈制劑形式。ps可以例如局部施用于出現(xiàn)疼痛感的區(qū)域。在一些實施方案中，ps被配制用于口服施用。因此，ps可以口服施用。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明提供一種治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的ps，由此治療與中樞敏化相關(guān)的疼痛，其中所述ps是口服施用的。在一些實施方案中，ps是通過口服和局部施用兩種方式施用。

18、附圖簡述

19、圖1–有關(guān)中樞敏化相關(guān)疼痛的治療研究的示意性概述。

20、圖2–ps對于治療中樞敏化相關(guān)疼痛的作用。

21、圖3–ps對治療由紫杉醇引起的中樞敏化相關(guān)疼痛的作用。與媒介物對照相比，ps的作用從第5天開始就非常顯著，并且此后逐漸增強(p<0.002，p＝4.9×10-5，&，p＝1.7×10-7，*，p＝2.2×10-7)。

22、圖4–ps對于治療由長春新堿(vincristine)引起的中樞敏化相關(guān)疼痛的作用。與媒介物對照相比，ps的作用在第16天非常顯著(*p＝8.6×10-6)。

23、圖5-ps對于治療由奧沙利鉑(oxaliplatin)引起的中樞敏化相關(guān)疼痛的作用。與媒介物對照相比，ps的作用在第22天非常顯著(*p＝0.004)。

24、圖6–ps與舒林酸、利多卡因和普瑞巴林(pregabalin)對于治療中樞敏化相關(guān)疼痛的作用的比較。圖6a涉及機械性異常性疼痛(*，統(tǒng)計學上顯著差異；ns，不具有統(tǒng)計學意義)。圖6b涉及冷異常性疼痛(值：平均值±sem；*，p<0.0001)。

25、圖7–有關(guān)中樞敏化相關(guān)疼痛的治療研究的示意性概述。stz是鏈脲佐菌素。pwt是縮爪閾值測試。

26、圖8–ps與媒介物對于由stz引起的中樞敏化相關(guān)疼痛的作用的比較。

27、圖9–舒林酸、利多卡因和普瑞巴林對于中樞敏化相關(guān)疼痛的作用。

28、圖10–a)模型系統(tǒng)功效的確認；b)ps與舒林酸和普瑞巴林對治療ptpn相關(guān)疼痛的作用的比較。與媒介物對照相比，ps的作用在第14天非常顯著(p<0.005)。

29、圖11–ps的代謝的示意性概述。

30、圖12–局部施用后ps在不同組織中的生物分布。sn＝坐骨神經(jīng)。drg＝背根神經(jīng)節(jié)。

31、圖13–局部施用ps后ps的代謝物在不同組織中的生物分布。sn＝坐骨神經(jīng)。drg＝背根神經(jīng)節(jié)。

32、圖14–a)將ps局部施用于眼瞼外表面后，ps在眼組織中的生物分布；b)將ps施用于眼瞼外表面后，由于ps水解，在眼組織中檢測到的舒林酸水平。