本披露涉及治療性治療風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的領(lǐng)域。更具體地，本披露涉及白介素-6受體(il-6r)拮抗劑如抗-il-6r抗體用于治療風(fēng)濕性多肌痛的用途。
背景技術(shù)：
1、風(fēng)濕性多肌痛(pmr)是一種病因不明的慢性炎性疾病，其特征在于肩部、頸部和骨盆帶的疼痛和晨僵，并且經(jīng)常與低熱、疲勞、乏力和體重減輕相關(guān)。該疾病的衰弱作用可能顯著影響pmr患者的生活質(zhì)量。它通常影響超過(guò)50歲的個(gè)體，其患病率隨年齡和群體而變化(gonzalez,g.等人,2009arthritis?rheum.[關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病學(xué)]61(10):1454-61)。在2008年，美國(guó)的pmr病例數(shù)估計(jì)為711,000例(lawrence,r.c.等人,2008arthritis?rheum.[關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病學(xué)]58(1):26-35)。女性的患病率高于男性，并且隨著年齡的增長(zhǎng)急劇增加。根據(jù)在美國(guó)基于唯一群體的pmr研究，患病率范圍為年齡50-54歲的人中每100,000名中有21名至年齡≥90歲的人中每100,000名中有4,070名(lawrence等人estimates?of?theprevalence?of?arthritis?and?other?rheumatic?conditions?in?the?united?states[美國(guó)關(guān)節(jié)炎和其他風(fēng)濕病患病率估計(jì)],第ii部分.arthritis?rheum.[關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病學(xué)]2008；58(1):26-35)。在歐洲，注意到與南歐群體相比，在北歐具有更高的比率。在≥50歲的患者中，瑞典的年發(fā)病率為50/100,000，并且丹麥的年發(fā)生率為68/100,000，相比意大利的年發(fā)生率為13/100,000，并且西班牙的年發(fā)病率為14-19/100,000(gonzalez,g.等人,2009arthritis?rheum.[關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病學(xué)]61(10):1454-61)。
2、盡管原因尚不清楚，但是認(rèn)為涉及遺傳因素和環(huán)境因素兩者。研究表明，關(guān)節(jié)炎癥和這些關(guān)節(jié)周圍的滑囊會(huì)導(dǎo)致與pmr相關(guān)的疼痛和僵硬癥狀。盡管沒(méi)有明確的測(cè)試，但是有指南可以說(shuō)明pmr的臨床診斷(dasgupta,b.等人2010rheumatology.[風(fēng)濕病學(xué)]49(1):186-90)。
3、盡管pmr通常用低劑量的皮質(zhì)類固醇(cs)治療，但是存在一部分患者在沒(méi)有復(fù)發(fā)癥狀的情況下是類固醇依賴的，或者無(wú)法逐漸減少潑尼松或等效物的量至低于10mg/天，因此有長(zhǎng)期類固醇療法的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。在2015年的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(american?college?ofrheumatology)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(european?league?against?rheumatism)(acr/eular)指南中，推薦的最低有效起始劑量是在每天12.5-25mg的潑尼松(或等效物)的范圍內(nèi)(dejaco,c.等人2017rheumatology.[風(fēng)濕病學(xué)]56(4):506-15)。平均治療持續(xù)時(shí)間為大約2至3年。對(duì)于大多數(shù)患者而言，緩慢逐漸減量的cs將迅速減輕癥狀。然而，在一份報(bào)告中，根據(jù)疾病活動(dòng)的實(shí)驗(yàn)室和臨床標(biāo)記，近一半的用cs治療的pmr患者沒(méi)有充分反應(yīng)(dasgupta,b.等人2010rheumatology.[風(fēng)濕病學(xué)]49(1):186-90)。在另一份報(bào)告中，在用基線潑尼松劑量>10mg/天的患者中，只有30％在第1年時(shí)得到緩解(caporali,r.等人2004ann?internmed.[內(nèi)科學(xué)年鑒]141(7):493-500)。
4、目前pmr的治療方案包括長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素療法。長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素療法的一個(gè)缺點(diǎn)是與合并癥有潛在關(guān)聯(lián)。(chatzigeorgiou?c等人comorbidity?in?polymyalgiarheumatica.[風(fēng)濕性多肌痛的合并癥]reumatismo.[風(fēng)濕病]2018年3月27日；70(1):35-43)。仍然需要針對(duì)pmr的有效且不良副作用較少的治療。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、在一方面，提供了用于治療有需要的受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括施用有效量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段。
2、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有類固醇難治或類固醇逐漸減量難治的pmr。在某些示例性實(shí)施例中，該受試者曾對(duì)類固醇的反應(yīng)不充分或者不能耐受類固醇逐漸減量。
3、在某些示例性實(shí)施例中，該類固醇包括皮質(zhì)類固醇。在某些示例性實(shí)施例中，該皮質(zhì)類固醇包括潑尼松。在某些示例性實(shí)施例中，先前用≥7.5mg/天，和/或≤25mg/天或≤20mg/天劑量的潑尼松治療該受試者。
4、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段與另一種治療劑組合施用。在某些示例性實(shí)施例中，該治療劑包括皮質(zhì)類固醇。在某些示例性實(shí)施例中，該皮質(zhì)類固醇包括潑尼松。
5、在某些示例性實(shí)施例中，將潑尼松以約15mg/天的劑量施用。在某些示例性實(shí)施例中，將潑尼松的劑量停用或任選地逐漸減量至<2.5或2.0mg潑尼松/天。
6、在某些示例性實(shí)施例中，在施用第一劑量的該抗體后約10周與約20周之間開(kāi)始停用潑尼松。在某些示例性實(shí)施例中，在施用第一劑量的該抗體后約14周開(kāi)始停用潑尼松。
7、在某些示例性實(shí)施例中，先前用改善疾病的抗風(fēng)濕藥物(cdmard)治療該受試者。
8、在某些示例性實(shí)施例中，伴隨用cdmard治療該受試者。
9、在某些示例性實(shí)施例中，該cdmard選自由以下組成的組：氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和來(lái)氟米特。在某些示例性實(shí)施例中，該cdmard是氨甲蝶呤。
10、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段以約200mg的劑量施用。
11、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段以約200mg的初始劑量和每隔一周(q2w)施用的約200mg的一個(gè)或多個(gè)第二劑量施用。
12、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列。
13、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
14、在一方面，提供了一種用于治療有需要的受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括施用有效量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列。
15、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有類固醇難治或類固醇逐漸減量難治的pmr。在某些示例性實(shí)施例中，該類固醇包括皮質(zhì)類固醇。在某些示例性實(shí)施例中，該皮質(zhì)類固醇包括潑尼松。
16、在某些示例性實(shí)施例中，先前用≥7.5mg/天劑量的潑尼松治療該受試者。
17、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段與另一種治療劑組合施用。
18、在某些示例性實(shí)施例中，該治療劑包括皮質(zhì)類固醇。在某些示例性實(shí)施例中，該皮質(zhì)類固醇包括潑尼松。在某些示例性實(shí)施例中，將潑尼松以約15mg/天的劑量施用。在某些示例性實(shí)施例中，將潑尼松的劑量逐漸減量。
19、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段以約200mg的劑量施用。
20、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段以約200mg的初始劑量和每隔一周(q2w)施用的約200mg的一個(gè)或多個(gè)第二劑量施用。
21、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者為至少50歲。
22、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有雙側(cè)肩部疼痛。
23、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者的c反應(yīng)蛋白(crp)水平>10mg/l和/或紅細(xì)胞沉降率(esr)>30mm/hr。
24、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有晨僵。
25、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者不存在除肩關(guān)節(jié)外的關(guān)節(jié)受累。
26、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有髖部疼痛或活動(dòng)范圍受限。
27、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者對(duì)類風(fēng)濕因子(rf)和抗環(huán)瓜氨酸肽(抗ccp)是血清陰性的。
28、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者不患有選自由以下組成的組的障礙：巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病、橫紋肌溶解、神經(jīng)性肌肉疾病和活動(dòng)性纖維肌痛。在某些示例性實(shí)施例中，該結(jié)締組織病選自由以下組成的組：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化病、血管炎、肌炎、混合性結(jié)締組織病和強(qiáng)直性脊柱炎。
29、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者的至少一個(gè)肩部患有三角肌下滑囊炎和/或二頭肌腱鞘炎和/或后部或腋窩盂肱滑膜炎，以及至少一個(gè)髖部患有滑膜炎和/或轉(zhuǎn)子滑囊炎。
30、在某些示例性實(shí)施例中，在施用該抗體或其抗原結(jié)合片段后，該受試者的風(fēng)濕性多肌痛的至少一種癥狀得到改善。在某些示例性實(shí)施例中，該癥狀選自由以下組成的組：與炎性僵硬相關(guān)的肩部疼痛；與炎性僵硬相關(guān)的髖部疼痛；c反應(yīng)蛋白(crp)水平升高；以及紅細(xì)胞沉降率(esr)升高。
31、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致至少一種選自由以下組成的組的患者報(bào)告結(jié)局量度或臨床醫(yī)生報(bào)告結(jié)局量度的改善：慢性病治療功能評(píng)估疲勞量表(facit-疲勞)、euroqol五維度三水平問(wèn)卷(eq-5d-3l)和簡(jiǎn)表-36v2(sf-36v2)、健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)(haq-di)和醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)的整體評(píng)估-視覺(jué)模擬量表(md-vas)。
32、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素毒性指數(shù)(gti)評(píng)分降低。
33、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致pmr活動(dòng)評(píng)分(pmr-as)降低。在某些示例性實(shí)施例中，該pmr-as的降低為至少3分。在某些示例性實(shí)施例中，該pmr-as的降低為至少5分。
34、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致到首次pmr暴發(fā)的時(shí)間增加。在某些示例性實(shí)施例中，pmr暴發(fā)的癥狀選自由以下組成的組：與炎性僵硬相關(guān)的肩部疼痛以及與炎性僵硬相關(guān)的髖帶疼痛。
35、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用至少12周。在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用至少52周。
36、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致該受試者的pmr的緩解。
37、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者在緩解中不存在疾病暴發(fā)。在某些示例性實(shí)施例中，pmr暴發(fā)的癥狀選自由以下組成的組：與炎性僵硬相關(guān)的肩部疼痛以及與炎性僵硬相關(guān)的髖帶疼痛。在某些示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第12周，實(shí)現(xiàn)該緩解。在某些示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第52周，該緩解持續(xù)。在某些示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第12周，實(shí)現(xiàn)該緩解并且持續(xù)到第52周。在仍其他示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第16周，實(shí)現(xiàn)該緩解(例如，不存在疾病暴發(fā))并且持續(xù)到第52周，或者在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第24周，實(shí)現(xiàn)該緩解并且持續(xù)到第52周。
38、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的重鏈可變區(qū)序列和seq?id?no:2的輕鏈可變區(qū)序列。
39、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:9的重鏈和含有seq?id?no:10的輕鏈。
40、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
41、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段皮下施用。在某些示例性實(shí)施例中，將該藥物組合物使用針頭和注射筒、筆式遞送裝置或自動(dòng)注射器皮下施用。
42、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體使用含有約175mg/ml薩瑞魯單抗的預(yù)填充注射筒施用。
43、在另一方面，提供了一種用于治療有需要的受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括向該受試者施用單次初始劑量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，隨后施用一個(gè)或多個(gè)第二劑量的該抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列。
44、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有類固醇難治或類固醇逐漸減量難治的pmr。在某些示例性實(shí)施例中，該類固醇包括皮質(zhì)類固醇。在某些示例性實(shí)施例中，該皮質(zhì)類固醇包括潑尼松。
45、在某些示例性實(shí)施例中，先前用≥7.5mg/天劑量的潑尼松治療該受試者。
46、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段與另一種治療劑組合施用。在某些示例性實(shí)施例中，其中該治療劑包括皮質(zhì)類固醇。在某些示例性實(shí)施例中，該皮質(zhì)類固醇包括潑尼松。在某些示例性實(shí)施例中，將潑尼松以約15mg/天的劑量施用。在某些示例性實(shí)施例中，將潑尼松的劑量逐漸減量。
47、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段的初始劑量和第二劑量各自為約200mg。
48、在某些示例性實(shí)施例中，將該第二劑量每隔一周(q2w)施用。
49、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者為至少50歲。
50、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有雙側(cè)肩部疼痛。
51、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者的c反應(yīng)蛋白(crp)水平>10mg/l和/或紅細(xì)胞沉降率(esr)>30mm/hr。
52、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有晨僵。
53、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者不存在除肩關(guān)節(jié)外的關(guān)節(jié)受累。
54、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有髖部疼痛或活動(dòng)范圍受限。
55、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者對(duì)類風(fēng)濕因子(rf)和抗環(huán)瓜氨酸肽(抗ccp)是血清陰性的。
56、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者的至少一個(gè)肩部患有三角肌下滑囊炎和/或二頭肌腱鞘炎和/或后部或腋窩盂肱滑膜炎，以及至少一個(gè)髖部患有滑膜炎和/或轉(zhuǎn)子滑囊炎。
57、在某些示例性實(shí)施例中，在施用該抗體或其抗原結(jié)合片段后，該受試者的風(fēng)濕性多肌痛的至少一種癥狀得到改善。在某些示例性實(shí)施例中，該癥狀選自由以下組成的組：與炎性僵硬相關(guān)的肩部疼痛；與炎性僵硬相關(guān)的髖部疼痛；c反應(yīng)蛋白(crp)水平升高；以及紅細(xì)胞沉降率(esr)升高。
58、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致至少一種選自由以下組成的組的患者報(bào)告結(jié)局量度或臨床醫(yī)生報(bào)告結(jié)局量度的改善：慢性病治療功能評(píng)估疲勞量表(facit-疲勞)、euroqol五維度三水平問(wèn)卷(eq-5d-3l)和簡(jiǎn)表-36v2(sf-36v2)、健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)(haq-di)、和醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)的整體評(píng)估-視覺(jué)模擬量表(md-vas)。
59、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素毒性指數(shù)(gti)評(píng)分降低。
60、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致pmr活動(dòng)評(píng)分(pmr-as)降低。在某些示例性實(shí)施例中，該pmr-as的降低為至少3分。在某些示例性實(shí)施例中，該pmr-as的降低為至少5分。
61、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致到首次pmr暴發(fā)的時(shí)間增加。在某些示例性實(shí)施例中，pmr暴發(fā)的癥狀選自由以下組成的組：與炎性僵硬相關(guān)的肩部疼痛以及與炎性僵硬相關(guān)的髖帶疼痛。
62、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用至少12周。在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用至少52周。
63、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致該受試者的pmr的緩解。
64、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者在緩解中不存在疾病暴發(fā)。在某些示例性實(shí)施例中，pmr暴發(fā)的癥狀選自由以下組成的組：與炎性僵硬相關(guān)的肩部疼痛以及與炎性僵硬相關(guān)的髖帶疼痛。在某些示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第12周，實(shí)現(xiàn)該緩解。在某些示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第16周，該緩解持續(xù)。在某些示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第24周，該緩解持續(xù)。在某些示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第52周，該緩解持續(xù)。
65、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的重鏈可變區(qū)序列和seq?id?no:2的輕鏈可變區(qū)序列。
66、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:9的重鏈和含有seq?id?no:10的輕鏈。
67、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
68、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段皮下施用。在某些示例性實(shí)施例中，將該藥物組合物使用針頭和注射筒、筆式遞送裝置或自動(dòng)注射器皮下施用。
69、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體使用含有約175mg/ml薩瑞魯單抗的預(yù)填充注射筒施用。
70、在另一方面，提供了一種降低或消除患有風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的受試者對(duì)包含用于治療pmr的皮質(zhì)類固醇的背景療法的依賴性的方法，該方法包括：(a)選擇用包含皮質(zhì)類固醇的背景療法部分地控制或未控制的患有pmr的患者；(b)在初始治療期內(nèi)以限定頻率向該患者施用限定劑量的治療有效量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，同時(shí)在該初始治療期內(nèi)維持該受試者的背景pmr療法；以及(c)在后續(xù)治療期的過(guò)程中逐漸降低或消除施用于該受試者的皮質(zhì)類固醇的劑量，同時(shí)以在該初始治療期期間使用的該限定頻率和劑量繼續(xù)將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用于該受試者。
71、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列。
72、在某些示例性實(shí)施例中，該皮質(zhì)類固醇包括潑尼松。
73、在某些示例性實(shí)施例中，潑尼松的初始劑量為約15mg/天。
74、在某些示例性實(shí)施例中，該后續(xù)治療期為至少14周。
75、在某些示例性實(shí)施例中，該后續(xù)治療期為至少52周。
76、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段以約200mg的劑量施用。
77、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段每隔一周(q2w)施用。
78、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者為至少50歲。
79、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有雙側(cè)肩部疼痛。
80、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者的c反應(yīng)蛋白(crp)水平>10mg/l和/或紅細(xì)胞沉降率(esr)>30mm/hr。
81、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有晨僵。
82、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者不存在除肩關(guān)節(jié)外的關(guān)節(jié)受累。
83、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者患有髖部疼痛或活動(dòng)范圍受限。
84、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者對(duì)類風(fēng)濕因子(rf)和抗環(huán)瓜氨酸肽(抗ccp)是血清陰性的。
85、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者的至少一個(gè)肩部患有三角肌下滑囊炎和/或二頭肌腱鞘炎和/或后部或腋窩盂肱滑膜炎，以及至少一個(gè)髖部患有滑膜炎和/或轉(zhuǎn)子滑囊炎。
86、在某些示例性實(shí)施例中，在施用該抗體或其抗原結(jié)合片段后，該受試者的風(fēng)濕性多肌痛的至少一種癥狀得到改善。在某些示例性實(shí)施例中，該癥狀選自由以下組成的組：與炎性僵硬相關(guān)的肩部疼痛；與炎性僵硬相關(guān)的髖部疼痛；c反應(yīng)蛋白(crp)水平升高；以及紅細(xì)胞沉降率(esr)升高。
87、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致至少一種選自由以下組成的組的患者報(bào)告結(jié)局量度或臨床醫(yī)生報(bào)告結(jié)局量度的改善：慢性病治療功能評(píng)估疲勞量表(facit-疲勞)、euroqol五維度三水平問(wèn)卷(eq-5d-3l)和簡(jiǎn)表-36v2(sf-36v2)、健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)(haq-di)、和醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)的整體評(píng)估-視覺(jué)模擬量表(md-vas)。
88、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素毒性指數(shù)(gti)評(píng)分降低。
89、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致pmr活動(dòng)評(píng)分(pmr-as)降低。在某些示例性實(shí)施例中，該pmr-as的降低為至少3分。在某些示例性實(shí)施例中，該pmr-as的降低為至少5分。
90、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致到首次pmr暴發(fā)的時(shí)間增加。在某些示例性實(shí)施例中，pmr暴發(fā)的癥狀選自由以下組成的組：與炎性僵硬相關(guān)的肩部疼痛以及與炎性僵硬相關(guān)的髖帶疼痛。
91、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用至少12周。在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用至少52周。
92、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療導(dǎo)致該受試者的pmr的緩解。
93、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者在緩解中不存在疾病暴發(fā)。在某些示例性實(shí)施例中，pmr暴發(fā)的癥狀選自由以下組成的組：與炎性僵硬相關(guān)的肩部疼痛以及與炎性僵硬相關(guān)的髖帶疼痛。在某些示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第12周，實(shí)現(xiàn)該緩解。在某些示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第52周，該緩解持續(xù)。在某些示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第12周，實(shí)現(xiàn)該緩解(例如，不存在疾病暴發(fā))并且持續(xù)到第52周。在仍其他示例性實(shí)施例中，在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第16周，實(shí)現(xiàn)該緩解(例如，不存在疾病暴發(fā))并且持續(xù)到第52周，或者在用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第24周，實(shí)現(xiàn)該緩解并且持續(xù)到第52周。
94、在某些示例性實(shí)施例中，用該抗體治療的受試者實(shí)現(xiàn)pmr體征和癥狀的消退增加或者pmr體征和癥狀的無(wú)gc消退。在某些示例性實(shí)施例中，從開(kāi)始用該抗體或其抗原結(jié)合片段開(kāi)始治療后第4周實(shí)現(xiàn)pmr體征和癥狀的消退。在某些示例性實(shí)施例中，從開(kāi)始用該抗體或其抗原結(jié)合片段治療后第16周至第52周，維持pmr體征和癥狀的無(wú)gc消退。在某些示例性實(shí)施例中，該體征和癥狀可以包括頸部、肩部和/或髖帶的晨僵和/或疼痛；肩部和/或髖帶的活動(dòng)范圍受限；全身癥狀，如疲勞、體重減輕和低熱；以及由臨床醫(yī)生-研究者判斷的與pmr一致的其他特征。
95、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的重鏈可變區(qū)序列和seq?id?no:2的輕鏈可變區(qū)序列。
96、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:9的重鏈和含有seq?id?no:10的輕鏈。
97、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
98、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段皮下施用。在某些示例性實(shí)施例中，將該藥物組合物使用針頭和注射筒、筆式遞送裝置或自動(dòng)注射器皮下施用。
99、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體使用含有約175mg/ml薩瑞魯單抗的預(yù)填充注射筒施用。
100、在另一方面，提供了一種用于治療有需要的受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括施用有效量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列，并且其中該受試者曾對(duì)類固醇的反應(yīng)不充分。
101、在某些示例性實(shí)施例中，該類固醇包括皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松。
102、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者是成人。
103、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的重鏈可變區(qū)序列和seq?id?no:2的輕鏈可變區(qū)序列。
104、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:9的重鏈和含有seq?id?no:10的輕鏈。
105、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
106、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段皮下施用。在某些示例性實(shí)施例中，將該藥物組合物使用針頭和注射筒、筆式遞送裝置或自動(dòng)注射器皮下施用。
107、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體使用含有約175mg/ml薩瑞魯單抗的預(yù)填充注射筒施用。
108、在另一方面，提供了一種用于治療有需要的受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括施用有效量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列，并且其中該受試者不能耐受類固醇逐漸減量。
109、在某些示例性實(shí)施例中，該類固醇包括皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松。
110、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者是成人。
111、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的重鏈可變區(qū)序列和seq?id?no:2的輕鏈可變區(qū)序列。
112、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:9的重鏈和含有seq?id?no:10的輕鏈。
113、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
114、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段皮下施用。在某些示例性實(shí)施例中，將該藥物組合物使用針頭和注射筒、筆式遞送裝置或自動(dòng)注射器皮下施用。
115、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體使用含有約175mg/ml薩瑞魯單抗的預(yù)填充注射筒施用。
116、在另一方面，提供了一種用于治療有需要的受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括施用有效量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列，并且其中該受試者曾對(duì)類固醇的反應(yīng)不充分，或者其中該受試者不能耐受類固醇逐漸減量。
117、在某些示例性實(shí)施例中，該類固醇包括皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松。
118、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者是成人。
119、在另一方面，提供了一種用于治療有需要的成人受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括施用有效量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seqid?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列，并且其中該受試者曾對(duì)皮質(zhì)類固醇的反應(yīng)不充分，或者其中該受試者不能耐受皮質(zhì)類固醇逐漸減量。
120、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的重鏈可變區(qū)序列和seq?id?no:2的輕鏈可變區(qū)序列。
121、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:9的重鏈和含有seq?id?no:10的輕鏈。
122、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
123、在另一方面，提供了一種用于治療有需要的成人受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括施用有效量的薩瑞魯單抗，其中該患者曾對(duì)皮質(zhì)類固醇的反應(yīng)不充分，或者其中該患者不能耐受皮質(zhì)類固醇逐漸減量。
124、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段皮下施用。在某些示例性實(shí)施例中，將該藥物組合物使用針頭和注射筒、筆式遞送裝置或自動(dòng)注射器皮下施用。
125、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體使用含有約175mg/ml薩瑞魯單抗的預(yù)填充注射筒施用。
126、在另一方面，提供了一種用于治療有需要的受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括向該受試者施用單次初始劑量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，隨后施用一個(gè)或多個(gè)第二劑量的該抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列，并且其中該受試者曾對(duì)類固醇的反應(yīng)不充分。
127、在某些示例性實(shí)施例中，該類固醇包括皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松。
128、在某些示例性實(shí)施例中，受試者是成人。
129、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的重鏈可變區(qū)序列和seq?id?no:2的輕鏈可變區(qū)序列。
130、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:9的重鏈和含有seq?id?no:10的輕鏈。
131、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
132、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段皮下施用。在某些示例性實(shí)施例中，將該藥物組合物使用針頭和注射筒、筆式遞送裝置或自動(dòng)注射器皮下施用。
133、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體使用含有約175mg/ml薩瑞魯單抗的預(yù)填充注射筒施用。
134、在另一方面，提供了一種用于治療有需要的受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括向該受試者施用單次初始劑量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，隨后施用一個(gè)或多個(gè)第二劑量的該抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列，并且其中該受試者不能耐受類固醇逐漸減量。
135、在某些示例性實(shí)施例中，該類固醇包括皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松。
136、在某些示例性實(shí)施例中，受試者是成人。
137、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的重鏈可變區(qū)序列和seq?id?no:2的輕鏈可變區(qū)序列。
138、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:9的重鏈和含有seq?id?no:10的輕鏈。
139、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
140、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段皮下施用。在某些示例性實(shí)施例中，將該藥物組合物使用針頭和注射筒、筆式遞送裝置或自動(dòng)注射器皮下施用。
141、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體使用含有約175mg/ml薩瑞魯單抗的預(yù)填充注射筒施用。
142、在另一方面，提供了一種用于治療有需要的受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括向該受試者施用單次初始劑量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，隨后施用一個(gè)或多個(gè)第二劑量的該抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列，并且其中該受試者曾對(duì)類固醇的反應(yīng)不充分，或者其中該受試者不能耐受類固醇逐漸減量。
143、在某些示例性實(shí)施例中，該類固醇包括皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松。
144、在某些示例性實(shí)施例中，受試者是成人。
145、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的重鏈可變區(qū)序列和seq?id?no:2的輕鏈可變區(qū)序列。
146、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:9的重鏈和含有seq?id?no:10的輕鏈。
147、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
148、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段皮下施用。在某些示例性實(shí)施例中，將該藥物組合物使用針頭和注射筒、筆式遞送裝置或自動(dòng)注射器皮下施用。
149、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體使用含有約175mg/ml薩瑞魯單抗的預(yù)填充注射筒施用。
150、在另一方面，提供了一種用于治療有需要的受試者的風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的方法，該方法包括施用有效量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列，或者其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:17、18和19的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:14、15和16的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列。
151、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的重鏈可變區(qū)序列和seq?id?no:2的輕鏈可變區(qū)序列。
152、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:9的重鏈和含有seq?id?no:10的輕鏈。
153、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體是薩瑞魯單抗。
154、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:13的氨基酸序列的hcvr的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)和/或輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)，和含有seq?id?no:12的氨基酸序列的lcvr的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)。
155、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有seq?id?no:13的氨基酸序列的重鏈和含有seq?id?no:12的氨基酸序列的輕鏈。
156、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段是托珠單抗。
157、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段皮下或靜脈內(nèi)施用。在某些示例性實(shí)施例中，將該藥物組合物使用針頭和注射筒、筆式遞送裝置或自動(dòng)注射器皮下施用。
158、在某些示例性實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段與另一種治療劑組合施用。在某些示例性實(shí)施例中，該治療劑包括皮質(zhì)類固醇。在某些示例性實(shí)施例中，該皮質(zhì)類固醇包括糖皮質(zhì)激素。在某些示例性實(shí)施例中，該糖皮質(zhì)激素是潑尼松或等效物。
159、在某些示例性實(shí)施例中，將糖皮質(zhì)激素的劑量逐漸減量。在某些示例性實(shí)施例中，該受試者能夠減少總糖皮質(zhì)激素暴露。在某些示例性實(shí)施例中，該受試者能夠?qū)崿F(xiàn)小于或等于每天2.5mg潑尼松或等效物的最小糖皮質(zhì)激素劑量。在某些示例性實(shí)施例中，該受試者能夠?qū)崿F(xiàn)小于或等于每天2.0mg潑尼松或等效物的最小糖皮質(zhì)激素劑量。
160、在某些示例性實(shí)施例中，與常規(guī)免疫調(diào)節(jié)(cim)療法的使用相比，該抗體或其抗原結(jié)合片段的使用導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素暴露的更大減少。
161、在某些示例性實(shí)施例中，該受試者能夠停用糖皮質(zhì)激素療法。在某些示例性實(shí)施例中，糖皮質(zhì)激素療法的停用定義為糖皮質(zhì)激素使用的間隔大于60天。
162、在某些示例性實(shí)施例中，與用常規(guī)免疫調(diào)節(jié)(cim)療法相比，用該抗體或其抗原結(jié)合片段的受試者到非持久性的時(shí)間更長(zhǎng)。
163、在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段是二線治療。在某些示例性實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段是三線治療。
164、在某些示例性實(shí)施例中，該方法包括向該受試者施用單次初始劑量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，隨后施用一個(gè)或多個(gè)第二劑量的抗體或其抗原結(jié)合片段。
165、在另一方面，提供了一種降低或消除患有風(fēng)濕性多肌痛(pmr)的受試者對(duì)包含用于治療pmr的糖皮質(zhì)激素的背景療法的依賴性的方法，該方法包括(a)選擇用包含糖皮質(zhì)激素的背景療法部分地控制或未控制的患有pmr的患者；(b)在初始治療期內(nèi)以限定頻率向該患者施用限定劑量的治療有效量的特異性結(jié)合il-6受體的抗體或其抗原結(jié)合片段，同時(shí)在該初始治療期內(nèi)維持該受試者的背景pmr療法，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?idno:3、4和5的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:6、7和8的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列，或者其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:17、18和19的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr)序列，并且包含seq?id?no:14、15和16的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr)序列；以及(c)在后續(xù)治療期的過(guò)程中逐漸降低或消除施用于該受試者的糖皮質(zhì)激素的劑量，同時(shí)以在該初始治療期期間使用的該限定頻率和劑量繼續(xù)將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用于該受試者。
166、在某些示例性實(shí)施例中，該糖皮質(zhì)激素包括潑尼松或等效物。
167、在某些示例性實(shí)施例中，在施用該抗體或其抗原結(jié)合片段后，該受試者的風(fēng)濕性多肌痛的至少一種癥狀得到改善。在某些示例性實(shí)施例中，該癥狀選自由以下組成的組：與炎性僵硬相關(guān)的肩部疼痛；與炎性僵硬相關(guān)的髖部疼痛；c反應(yīng)蛋白(crp)水平升高；以及紅細(xì)胞沉降率(esr)升高。