本公開涉及轉(zhuǎn)染期間重排(ret)原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體降解化合物。本文所描述的降解劑可用于治療與ret蛋白調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病癥。特別地，本發(fā)明涉及經(jīng)由泛素蛋白酶體途徑(upp)降解原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體(ret)的化合物和藥物組合物、使用所述化合物和藥物組合物治療與所述ret蛋白和途徑相關(guān)的疾病和病癥的方法以及合成所述化合物和組合物的方法。
背景技術(shù)：
1、蛋白質(zhì)降解是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的高度調(diào)控和必需的過程。受損、錯誤折疊或過量蛋白的選擇性識別和移除是經(jīng)由泛素-蛋白酶體途徑(upp)來實(shí)現(xiàn)的。upp對幾乎所有細(xì)胞過程(包括抗原加工、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞器的生殖發(fā)育、細(xì)胞周期、dna轉(zhuǎn)錄和修復(fù)、分化和發(fā)育、免疫應(yīng)答和炎癥、神經(jīng)和肌肉退化、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形態(tài)發(fā)生、細(xì)胞表面受體的調(diào)控、離子通道和分泌途徑、對應(yīng)激和細(xì)胞外調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)、核糖體生物發(fā)生和病毒感染)的調(diào)控都至關(guān)重要。多個(gè)泛素分子通過e3泛素連接酶共價(jià)附著于末端賴氨酸殘基標(biāo)志著蛋白質(zhì)用于蛋白酶體降解，蛋白質(zhì)被消化成小肽并最終成為作為新蛋白的構(gòu)建模塊的組成氨基酸。蛋白酶體降解缺陷與包括癌癥和其他疾病的多種病癥相關(guān)。
2、cereblon形成e3泛素連接酶復(fù)合物的一部分，與受損的dna結(jié)合蛋白1反應(yīng)，與cullin?4和e2-結(jié)合蛋白roc1(稱作rbx1)形成e3泛素連接酶復(fù)合物，cereblon的功能是作為底物受體來選擇用于泛素化的蛋白質(zhì)。來那度胺與cereblon的結(jié)合促進(jìn)隨后cereblon與ikaros和aiolos的結(jié)合，導(dǎo)致它們的泛素化并通過蛋白酶體降解(參見lu,g.等人,“themyeloma?drug?lenalidomide?promotes?the?cereblon-dependent?destruction?ofikaros?proteins”science,2014,343:305-309；j.等人,“l(fā)enalidomide?causesselective?degradation?ofikzf1and?ikzf3?in?multiple?myeloma?cells”science,2014,343:301-305)。
3、轉(zhuǎn)染期間重排(ret)原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體是一種細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體，因其在細(xì)胞存活、分化、增殖、遷移和趨化中的重要作用而被廣泛認(rèn)識。ret生殖系錯義點(diǎn)變異(germline?missense)和體細(xì)胞突變導(dǎo)致甲狀腺髓樣癌(mtc)和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而ret融合蛋白、過度表達(dá)和拷貝數(shù)增加則存在于廣泛的其它癌癥中，諸如乳頭狀甲狀腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、白血病、肺腺癌和乳腺癌。(liu?xuan等人,“ret?kinase?alterationsin?targeted?cancer?therapy”,cancer?drug?resist,2020；和mulligan?lm.,“retrevisited:expanding?the?oncogenic?portfolio”,nat?rev?cancer.,2014,14(3),173–186)。
4、對ret的學(xué)術(shù)和臨床興趣導(dǎo)致鑒定出幾種與臨床相關(guān)的ret突變，其包括retg810r、ret?g810s和ret?g810c。(solomon,等人,“ret?solvent?front?mutationsmediated?acquired?resistance?to?selective?ret?inhibition?in?ret-drivenmalignancies”,j?thoracic?oncolog.,2020)。塞普替尼(selpercatinib)治療非小細(xì)胞肺癌患者已表明引起推斷產(chǎn)生耐藥性的ret突變，其包括ret?g810r、ret?g810s和ret?g810c突變。
5、其他獲批的酪氨酸激酶抑制劑諸如舒尼替尼、索拉非尼、帕納替尼和樂伐替尼也在臨床前試驗(yàn)中顯示一定的ret活性，并目前正在許多ii期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，用于治療ret融合陽性肺腺癌(lad)。(song?m.,“progress?in?discovery?of?kif5b-ret?kinaseinhibitors?for?the?treatment?of?non-small-cell?lung?cancer”,j?med?chem.,2015,58(9),3672–3681；watson?aj.,等人,“identification?of?selective?inhibitors?ofret?and?comparison?with?current?clinical?candidates?through?development?andvalidation?of?a?robust?screening?cascade”,f1000research?2016,5:1005)。
6、盡管做出這些努力，但在本領(lǐng)域存在對治療有需要的宿主(包括人類)中由ret介導(dǎo)的病癥的新的ret調(diào)節(jié)劑的未滿足的需要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本公開的第一方面涉及式i化合物：
2、
3、或其藥學(xué)上可接受的鹽，
4、其中
5、r1是c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)r8取代；
6、a是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)r9取代；
7、b是雜環(huán)烷基或c3-c8環(huán)烷基；
8、l1是c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；
9、l2是-c(o)-(ch2)p-(4-至12-雜環(huán)烷基)-；-c(o)-(och2ch2)p-(4-至12-雜環(huán)烷基)-；-c(o)nh-(ch2)p-(4-至12-雜環(huán)烷基)-；–c(o)nh-(ch2ch2o)p-(4-至12-雜環(huán)烷基)-；-c(o)-(ch2ch2o)p-(4-至12-雜環(huán)烷基)-；-(och2ch2)p-(4-至12-雜環(huán)烷基)-；-c(o)-(ch2)p-(4-至12-雜環(huán)烷基)-c(o)-；或-(ch2)p-(4-至12-雜環(huán)烷基)-c(o)-；
10、r2是nr10r11；
11、r3是h、鹵素、nh2或c1-c4烷基；
12、每個(gè)r4獨(dú)立地為c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任選被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、nh2、-nh(c1-c6烷基)或-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)取代；或
13、相鄰碳上的兩個(gè)r4可以結(jié)合在一起形成c3-c8環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；
14、r5是h、oh、cn、no2或c1-c4烷基；
15、每個(gè)r6或r6’是h；或
16、兩個(gè)r6可以結(jié)合形成氧代基團(tuán)；或
17、兩個(gè)r6’可以結(jié)合形成氧代基團(tuán)；
18、r7、r8和r9各自獨(dú)立地為h、鹵素、cn、no2、oh、nh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或
19、相鄰碳上的兩個(gè)r7可以結(jié)合在一起形成c3-c8環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；
20、r10和r11獨(dú)立地為h或c1-c4烷基；
21、m是0到2的整數(shù)；
22、n是0至4的整數(shù)；和
23、p是1到8的整數(shù)。
24、本公開的另一方面涉及治療有需要的受試者中ret-介導(dǎo)的病癥和疾病的方法，其包括向所述受試者施用有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25、本公開的另一方面涉及調(diào)控ret蛋白的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，治療受試者中ret介導(dǎo)的病癥和疾病的方法包括調(diào)控所述受試者中的ret蛋白。
26、本公開的另一方面涉及包括式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。所述藥學(xué)上可接受的載體可進(jìn)一步包括賦形劑、稀釋劑或表面活性劑。所述藥物組合物可有效治療有需要的受試者中與ret調(diào)控相關(guān)的疾病或病癥。所述藥物組合物可包括用于治療本文所描述的疾病的本發(fā)明的化合物。所述組合物可以包含至少一種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
27、本公開的另一方面涉及式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防與ret調(diào)控相關(guān)的疾病。本發(fā)明還提供本文所描述的化合物在制備用于治療與ret相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
28、本發(fā)明還提供通過使用本發(fā)明的式i化合物和式i化合物的藥學(xué)上可接受的組合物降解ret用于治療疾病或病癥的方法。
29、本公開還提供式i化合物，其結(jié)合并抑制e3連接酶并進(jìn)一步降解ret蛋白。這些e3連接酶結(jié)合化合物(降解劑)還可用于治療ret介導(dǎo)的疾病和癌癥，其包括希爾施普龍病(hirschsprung?disease)、甲狀腺髓樣癌(mtc)、甲狀腺癌、家族性甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤、2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(men-2,men-2a,men-2b)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、中樞性低通氣綜合征、腎缺如、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生。
30、本公開進(jìn)一步提供了可以降解ret同時(shí)結(jié)合e3連接酶的化合物。在一些實(shí)施方案中，與其他已知的ret抑制劑相比，本發(fā)明化合物的有效性-安全性能夠得到改善。此外，本技術(shù)還具有能夠用于多種不同類型疾病的優(yōu)勢，所述疾病包括由ret融合蛋白、過表達(dá)或拷貝數(shù)增加介導(dǎo)的病癥，諸如乳頭狀甲狀腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、白血病、急性髓性白血病(aml)、慢性粒單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、非綜合征性副神經(jīng)節(jié)瘤、乳腺癌、非遺傳性(散發(fā)性)癌癥、結(jié)直腸癌或血液惡性腫瘤。閱讀了下面的具體實(shí)施方式后，本技術(shù)的附加特征和優(yōu)點(diǎn)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。