本發(fā)明涉及一種與cmet蛋白結(jié)合的新型protac化合物和包含所述新型protac化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、protac是一種異源二聚體分子，其中靶蛋白的配體和與e3連接酶結(jié)合的配體通過接頭連接在一起。protac同時與兩種蛋白質(zhì)結(jié)合，使靶蛋白非常接近e3連接酶，所述e3連接酶將靶蛋白識別為底物，并且觸發(fā)多泛素化以及隨后的蛋白酶體降解。由于此原理可以有效地去除細(xì)胞中的特定蛋白質(zhì)，因此protac可以用作用于研究靶蛋白的功能的化學(xué)探針，并且此外，其在治療疾病方面具有很大的潛力。有時也使用術(shù)語tpd(靶向蛋白質(zhì)降解)來代替術(shù)語protac。

2、在本發(fā)明中，制備了與cmet蛋白結(jié)合的新型靶蛋白結(jié)合部分，并且制備了新型e3連接酶結(jié)合部分，并且通過接頭將新的e3連接酶結(jié)合部分與新型cmet蛋白靶向結(jié)合部分連接起來以完成protac。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、[本發(fā)明的詳細(xì)解釋]

2、[技術(shù)挑戰(zhàn)]

3、本發(fā)明旨在提供一種通過接頭與新型e3連接酶結(jié)合部分和新型cmet蛋白靶向結(jié)合部分偶聯(lián)的protac以及包含所述protac的藥物組合物。

4、[技術(shù)解決方案]

5、為了完成技術(shù)任務(wù)，本發(fā)明提供了一種由以下化學(xué)式1表示的tpd化合物：

6、由以下化學(xué)式1表示的化合物：

7、[化學(xué)式1]

8、cmet靶向蛋白結(jié)合部分(p)-{接頭(l)}p-e3連接酶結(jié)合部分(e)

9、其中，

10、e3連接酶結(jié)合部分(e)是由以下化學(xué)式2表示的化合物；并且

11、cmet靶向蛋白結(jié)合部分(p)是由以下化學(xué)式3至7中的任一者表示的化合物；并且

12、p是整數(shù)0或1。

13、[化學(xué)式2]

14、

15、[化學(xué)式3]

16、

17、[化學(xué)式4]

18、

19、[化學(xué)式5]

20、

21、[化學(xué)式6]

22、

23、[化學(xué)式7]

24、

25、[化學(xué)式8]

26、

27、其中，

28、x是氫、鹵素、氨基、硝基、羥基、c1至c6直鏈或支鏈烷基或含有氧或氮的4至8原子雜環(huán)；

29、q1至q4各自獨(dú)立地是c-f、c-cl、c-h、c-x或n，并且q1至q4中的至少任一者是c-x；

30、y是氫、鹵素或未經(jīng)取代的或被鹵素取代的c1至c6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基；

31、r1是氫、硝基、氨基、羰基、c1至c6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或被鹵素取代的c1至c6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；

32、r2和r3各自獨(dú)立地是氫、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、甲苯磺?；蛭唇?jīng)取代的或經(jīng)取代的c1至c6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；并且

33、r4是氫、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。

34、在本發(fā)明中，所述接頭(l)的一端可以(i)通過取代化學(xué)式2的化合物中的x而與化學(xué)式1中的化合物連接；或

35、(ii)與化學(xué)式2的化合物中的x的氮原子或氧原子連接。

36、在本發(fā)明中，所述接頭(l)的另一端可以(i)與所述化學(xué)式3至7的化合物中的任一者的取代基r2、r3或r4連接，并且與所述化學(xué)式3至7中的任一者連接，或(ii)與所述化學(xué)式8的結(jié)構(gòu)的苯環(huán)連接。

37、在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，r2和r3各自獨(dú)立地是未經(jīng)取代的或被鹵素或r5取代的c1至c6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，

38、其中r5可以是(i)未經(jīng)取代的哌嗪或經(jīng)取代的非叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或甲苯磺酰基，(ii)未經(jīng)取代的或被芐基、苯基、吡啶或被r6取代的甲苯磺酰基(其中r6是c1至c6烷氧基、氨基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或被甲苯磺?；〈陌被?取代的c1至c6烷氧基，或(iii)羥基。

39、在本發(fā)明的另一個實(shí)施例中，r2和r3各自獨(dú)立地是未經(jīng)取代的或被鹵素或r5取代的c1至c6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，

40、其中r5可以是(i)未經(jīng)取代的或被叔丁氧基羰基或芐氧基羰基取代的哌嗪，(ii)未經(jīng)取代的或被芐基、苯基、吡啶或被r6取代的甲苯磺?；?其中r6是c1至c4烷氧基、氨基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或被甲苯磺?；〈陌被?取代的c1至c6烷氧基，或(iii)羥基。

41、在本發(fā)明的另一個實(shí)施例中，r2是氫或c1至c6直鏈、支鏈烷基鏈或環(huán)狀烷基；并且

42、r3是未經(jīng)取代的或被r5取代的c1至c4的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基，

43、其中r5可以是(i)哌嗪，(ii)未經(jīng)取代的或被芐基、苯基或未經(jīng)取代的或被r6取代的吡啶(其中r6是c1至c4烷氧基或氨基)取代的c1至c4烷氧基，或(iii)羥基。

44、在本發(fā)明中，所述接頭(l)是

45、-(ch2)m-r7-(ch2)n-或

46、選自以下的式：

47、

48、其中r7是哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷、苯、三唑或吡咯烷；

49、并且

50、m和n各自獨(dú)立地是選自0至5的整數(shù)。

51、在本發(fā)明的另一個實(shí)施例中，所述接頭l選自：

52、

53、其中m和n各自獨(dú)立地是選自0至5的整數(shù)。

54、另外，本發(fā)明涉及一種具有以下化學(xué)式3或4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

55、[化學(xué)式3]

56、

57、[化學(xué)式4]

58、

59、其中，

60、r2和r3各自獨(dú)立地是氫、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、甲苯磺?；蛭唇?jīng)取代的或經(jīng)取代的c1至c6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。

61、在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，r2和r3各自獨(dú)立地是未經(jīng)取代的或被鹵素或r5取代的c1至c6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，

62、其中r5可以是(i)未經(jīng)取代的或被叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或甲苯磺?；〈倪哙?，(ii)未經(jīng)取代的或被芐基、苯基、吡啶或未經(jīng)取代的或被r6取代的甲苯磺酰基(其中r6是c1至c6烷氧基、氨基或被叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或甲苯磺?；〈陌被?取代的c1至c6烷氧基，或(iii)羥基。

63、另外，在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，r2和r3各自獨(dú)立地是未經(jīng)取代的或被鹵素或r5取代的c1至c6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，

64、其中r5可以是(i)未經(jīng)取代的或被叔丁氧基羰基或芐氧基羰基取代的哌嗪，(ii)未經(jīng)取代的或被芐基、苯基、吡啶或被r6取代的甲苯磺?；?其中r6是c1至c4烷氧基、氨基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或被甲苯磺?；〈陌被?取代的c1至c6烷氧基，或(iii)羥基。

65、另外，在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，r2是氫或c1至c6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；并且

66、r3是未經(jīng)取代的或被r5取代的c1至c4的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，

67、其中r5可以是(i)哌嗪，(ii)未經(jīng)取代的或被芐基、苯基或未經(jīng)取代的或被r6取代的吡啶(其中r6是c1至c4烷氧基或氨基)取代的c1至c4烷氧基，或(iii)羥基。

68、另外，本發(fā)明涉及以下化學(xué)式5至7中的任一者或其藥學(xué)上可接受的鹽：

69、[化學(xué)式5]

70、

71、[化學(xué)式6]

72、

73、[化學(xué)式7]

74、

75、其中，

76、r4是氫、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。

77、除了本發(fā)明的化學(xué)式1的tpd化合物之外，化學(xué)式3至7的化合物也可以與cmet蛋白結(jié)合，并且提供抗癌效應(yīng)。因此，本發(fā)明提供了一種用于治療癌癥的藥物組合物，其包含化學(xué)式1至7中的任一者。

78、[發(fā)明效果]

79、本發(fā)明涉及與cmet蛋白結(jié)合的protac化合物，并且由于所述protac化合物可以與所述cmet蛋白結(jié)合并使其降解，因此所述protac化合物可以用于治療或預(yù)防與所述cmet蛋白相關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物具有優(yōu)越的抗癌效應(yīng)，并且還可以誘導(dǎo)cmet蛋白的降解，其可以顯示出對cmet相關(guān)疾病的治療效應(yīng)。